Crinetics Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado los resultados positivos de la parte de la dosis múltiple ascendente (DAM) de un primer estudio clínico de fase 1 en humanos de CRN04894, el primer antagonista oral de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) no peptídico de la compañía, que se está desarrollando para el tratamiento de la enfermedad de Cushing, la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y otras afecciones de exceso de ACTH. Tras la administración del CRN04894, los resultados mostraron un cortisol sérico por debajo de los niveles normales y una marcada reducción de la excreción de cortisol libre en orina de 24 horas en presencia de concentraciones de ACTH sostenidas, similares a las de la enfermedad. La ACTH es el regulador clave del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) que controla la activación suprarrenal.

Está regulado por el cortisol a través de un bucle de retroalimentación negativa que actúa para inhibir la secreción de ACTH. Este bucle de retroalimentación está desregulado en las enfermedades con exceso de ACTH. En la enfermedad de Cushing, un tumor hipofisario benigno impulsa la secreción excesiva de ACTH incluso en presencia de un exceso de cortisol.

Mientras que en la HAC, una deficiencia enzimática provoca un exceso de síntesis de andrógenos sin una síntesis normal de cortisol, lo que permite una producción incontrolada de ACTH y requiere el uso de glucocorticoides de por vida. En ambas enfermedades, el exceso de ACTH provoca una sobreestimulación de la glándula suprarrenal y da lugar a una serie de síntomas que incluyen infertilidad, tumores de resto suprarrenal y complicaciones metabólicas en la HAC y, en la enfermedad de Cushing, los síntomas incluyen hipertensión, obesidad central, trastornos neuropsiquiátricos y complicaciones metabólicas. Hasta donde se sabe, no hay ningún otro antagonista de la ACTH actualmente en desarrollo clínico para enfermedades de exceso de ACTH como la enfermedad de Cushing o la HAC.

A los 49 adultos sanos evaluados en la parte de dosis múltiples ascendentes del estudio de fase 1 se les administraron dosis de 40, 60 u 80 mg de CRN04894, o de placebo, diariamente durante 10 días. Una vez completados los 10 días de dosificación, se administró a los participantes evaluables una provocación de ACTH para estimular la activación suprarrenal hasta niveles relevantes para la enfermedad. Los datos de seguridad y farmacocinéticos fueron coherentes con las expectativas de las cohortes de dosis única en el estudio de fase 1.

No hubo interrupciones debidas a acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento ni se notificaron acontecimientos adversos graves. La deficiencia de glucocorticoides fue el acontecimiento adverso más común relacionado con el tratamiento en las cohortes de DAM. Esta fue una extensión esperada de la farmacología dado el mecanismo de acción del CRN04894.

El CRN04894 mostró una biodisponibilidad oral consistente en las cohortes de DAM con una vida media de aproximadamente 24 horas, lo que se prevé que apoye la dosificación una vez al día. Los participantes en las cohortes de MAD a los que se les administró una vez al día el CRN04894 experimentaron una supresión dependiente de la dosis de la función suprarrenal, medida por la supresión de la producción de cortisol sérico del 17%, el 29% y el 37% de media con respecto a la línea de base durante 24 horas para los grupos de dosificación de 40, 60 u 80 mg respectivamente, (a pesar de la necesidad de suplementos de glucocorticoides en algunos de estos sujetos para prevenir la insuficiencia suprarrenal clínica), en comparación con un aumento medio del 2% en el cortisol sérico para los individuos que recibieron placebo. La fuerte supresión, dependiente de la dosis, del cortisol libre en suero y orina se logró a pesar de que los niveles de ACTH en los sujetos de las cohortes de 60 y 80 mg eran similares a los que se observan habitualmente en los pacientes con HAC y enfermedad de Cushing.

Incluso cuando se administró una provocación de ACTH exógena adicional además de los niveles de ACTH ya aumentados, los niveles de cortisol se mantuvieron por debajo del rango normal en los sujetos que recibieron CRN04894, lo que indica una supresión clínicamente significativa de la actividad suprarrenal. Crinetics tiene previsto presentar detalles adicionales de los resultados de seguridad, eficacia y biomarcadores del estudio de fase 1 del CRN04894 en una reunión médica centrada en la endocrinología en 2022.