Intellia Therapeutics, Inc. y Regeneron Pharmaceuticals, Inc. anunciaron resultados provisionales positivos de un ensayo clínico de fase 1 en curso de NTLA-2001, una terapia de edición del genoma CRISPR/Cas9 in vivo en desarrollo como tratamiento de dosis única para la amiloidosis por transtiretina (ATTR). Los datos provisionales incluyen a 12 pacientes adultos con amiloidosis ATTR con miocardiopatía (ATTR-CM) con insuficiencia cardíaca de clase I – III de la New York Heart Association (NYHA). Se administraron dosis únicas de 0,7 mg/kg y 1,0 mg/kg de NTLA-2001 mediante infusión intravenosa, y se midió el cambio respecto a la línea de base en la concentración sérica de la proteína transtiretina (TTR) en cada paciente.

Estas profundas reducciones de la TTR sérica se mantuvieron durante todo el periodo de observación, con un seguimiento de los pacientes que osciló entre dos y seis meses a partir de la fecha de corte de los datos, el 1 de julio de 2022. Estos datos respaldan el potencial de NTLA-2001 como tratamiento único para inactivar permanentemente el gen TTR y reducir la proteína causante de la enfermedad en personas con ATTR-CM. En ambos niveles de dosis, NTLA-2001 fue generalmente bien tolerado.

Dos de 12 pacientes informaron de reacciones transitorias a la infusión, que fue el único acontecimiento adverso observado relacionado con el tratamiento. Un paciente de la cohorte de 0,7 mg/kg de dosis de clase III de la NYHA experimentó una reacción de grado 3 relacionada con la infusión, que se resolvió sin consecuencias clínicas. Según el protocolo del estudio, este grupo se amplió posteriormente de tres a seis pacientes para caracterizar aún más la seguridad en este nivel de dosis.

Ningún paciente adicional de la cohorte de 0,7 mg/kg de dosis de clase III de la NYHA informó de un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento. No se observaron hallazgos hepáticos clínicamente significativos en ninguno de los dos niveles de dosis. El estudio de fase 1, dirigido por Intellia como líder de desarrollo y comercialización del programa como parte de una colaboración multiobjetivo con Regeneron, está evaluando NTLA-2001 en pacientes con ATTR-CM o amiloidosis hereditaria ATTR con polineuropatía (ATTRv-PN).

Se ha presentado una enmienda al protocolo para evaluar una dosis fija correspondiente a 0,7 mg/kg en la parte de ampliación de la dosis, y se espera que la inscripción en ambos brazos se complete a finales de 2022, sujeto a los comentarios de los reguladores. Basado en la tecnología CRISPR/Cas9, ganadora del Premio Nobel, NTLA-2001 podría ser potencialmente el primer tratamiento de dosis única para la amiloidosis ATTR. NTLA-2001 es el primer candidato a terapia CRISPR en fase de investigación que se administra de forma sistémica, o a través de una vena, para editar genes dentro del cuerpo humano.

La plataforma no viral patentada por Intellia despliega nanopartículas lipídicas para hacer llegar al hígado un sistema de edición del genoma en dos partes: el ARN guía específico del gen causante de la enfermedad y el ARN mensajero que codifica la enzima Cas9, que lleva a cabo la edición de precisión. Los sólidos datos preclínicos, que muestran una reducción profunda y duradera de la transtiretina (TTR) tras la inactivación in vivo del gen diana, respaldan el potencial de NTLA-2001 como terapia de administración única. Intellia lidera el desarrollo y la comercialización de NTLA-2001 como parte de una colaboración de descubrimiento, desarrollo y comercialización de múltiples objetivos con Regeneron.

El ensayo global de fase 1 es un estudio abierto, multicéntrico y en dos partes de NTLA-2001 en adultos con amiloidosis hereditaria de transtiretina con polineuropatía (ATTRv-PN) o amiloidosis de transtiretina con cardiomiopatía (ATTR-CM). La amiloidosis de transtiretina, o amiloidosis ATTR, es una enfermedad rara, progresiva y mortal. La amiloidosis ATTR hereditaria (ATTRv) se produce cuando una persona nace con mutaciones en el gen TTR, lo que hace que el hígado produzca una proteína transtiretina (TTR) estructuralmente anormal con propensión a plegarse mal.

Estas proteínas dañadas se acumulan en forma de amiloide en el organismo, causando graves complicaciones en múltiples tejidos, como el corazón, los nervios y el sistema digestivo. La amiloidosis ATTRv se manifiesta predominantemente como polineuropatía (ATTRv-PN), que puede provocar daños en los nervios, o cardiomiopatía (ATTRv-CM), que puede provocar insuficiencia cardíaca. Algunos individuos sin la mutación genética producen proteínas TTR no mutadas, o de tipo salvaje, que se vuelven inestables con el tiempo, se pliegan mal y se agregan en depósitos amiloides que causan la enfermedad.

Esta enfermedad, denominada amiloidosis ATTR de tipo salvaje (ATTRwt), afecta principalmente al corazón. Se calcula que hay unas 50.000 personas en todo el mundo con amiloidosis ATTRv y entre 200.000 y 500.000 con amiloidosis ATTRwt.