Regeneron Pharmaceuticals, Inc. anunció datos iniciales alentadores de un ensayo de fase 1/2 en curso que investiga REGN5678, un novedoso anticuerpo biespecífico costimulador PSMAxCD28, en combinación con el inhibidor de PD-1 de la compañía, Libtayo (cemiplimab), en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) avanzado. REGN5678 es uno de los tres biespecíficos costimuladores de Regeneron en fase clínica, todos ellos diseñados para tender un puente entre las células T y las células cancerosas y aumentar la señalización de CD28 para incrementar la actividad antitumoral en combinación con Libtayo o un biespecífico de CD3. El ensayo de fase 1/2, primero en humanos y abierto, está inscribiendo actualmente a pacientes con CPRCm avanzado cuyos tumores han progresado previamente con múltiples terapias antiandrogénicas, y la mayoría de ellos han recibido también quimioterapia previa.

En la porción de escalada de dosis de la fase 1, los pacientes se inician con dosis semanales de REGN5678, durante tres semanas, para evaluar la seguridad y la eficacia de este novedoso anticuerpo costimulador solo, que luego continúa en combinación con la dosis estándar de Libtayo. Los criterios de valoración primarios son la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética. El criterio de valoración secundario clave es la tasa de respuesta objetiva, definida como un descenso de =50% del antígeno prostático específico (PSA) con respecto al valor inicial y/o la reducción del tumor.

El PSA es una proteína producida por la glándula prostática y se utiliza habitualmente como biomarcador para el diagnóstico y el seguimiento del cáncer de próstata, ya que muchos pacientes con CPRCm tienen la enfermedad limitada a las lesiones óseas y no pueden ser evaluados por los criterios convencionales RECIST 1.1. Los datos preliminares de la porción de escalada de dosis en curso del ensayo, en 8 cohortes de niveles de dosis y un total de 33 pacientes, mostraron una actividad antitumoral dependiente de la dosis según los valores de PSA recogidos centralmente, así como los informes de los investigadores. No todos los pacientes se han sometido a evaluaciones tumorales o las han completado y los datos aún no son definitivos.

En los niveles de dosis más bajos (cohortes 1-5), casi no hubo evidencia de actividad antitumoral, con sólo 1 de 17 pacientes que mostraron una disminución (22%) del PSA; no hubo eventos adversos relacionados con el sistema inmune (irAE) de grado 3 en estas dosis. La falta de actividad antitumoral entre estos pacientes fue coherente con la tasa de respuesta aproximada del 6% comunicada en otros ensayos con monoterapia anti-PD1. En los tres niveles de dosis siguientes (cohortes 6-8), se observaron en general pruebas de actividad antitumoral dependiente de la dosis a las 6 semanas de iniciar el tratamiento combinado, como se indica a continuación: - Cohorte 6: 1 de 4 pacientes experimentó una disminución del 100% del PSA y una respuesta completa (RC) en las lesiones diana según los criterios RECIST 1.1.

El paciente interrumpió la terapia debido a un irAE de grado 3 en la piel (que se consideró una reaparición de una afección preexistente, y que se ha resuelto con el tratamiento según el informe del investigador). El paciente ha mantenido la disminución del 100% del PSA y la RC en las lesiones diana durante aproximadamente 10 meses hasta la fecha, según el informe del investigador. Cohorte 7: 3 de 8 pacientes experimentaron descensos del PSA de >99%, 44% y 22%.

Dos de estos tres pacientes tuvieron un EA Gr3 (encefalitis aséptica y convulsión, respectivamente, ambos resueltos). Cohorte 8: 3 de 4 pacientes experimentaron disminuciones del PSA de >99%, >99% y 82%. De los dos pacientes con reducciones del PSA >99%, uno experimentó un caso Gr3 de mucositis (resuelto) y el otro un caso Gr3 de polirradiculopatía inflamatoria aguda desmielinizante (en curso).

En cuanto a la seguridad, no se observaron irAEs =Gr3 en los pacientes sin actividad antitumoral, y la aparición de irAEs se correlacionó con la actividad antitumoral; esto es coherente con los ensayos anteriores con inmunoterapia anti-PD-1, en los que se ha informado de que los irAEs se producen en mayor proporción en los pacientes que responden. En el ensayo no se han observado hasta la fecha irAEs Gr4 ni síndrome de liberación de citoquinas =Gr2. Hubo una muerte que se consideró no relacionada con el tratamiento.

En este ensayo, los irAEs se están tratando de acuerdo con las prácticas de gestión estándar utilizadas para los inhibidores de puntos de control.