Sana Biotechnology, Inc. presentó datos que demuestran la supervivencia de células alogénicas hipoinmunes trasplantadas de varios tipos diferentes en una variedad de localizaciones en primates no humanos (NHP). Las células trasplantadas eran cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y células de los islotes, que fueron diseñadas para incluir las modificaciones genéticas hipoinmunes de Sana que permiten la evasión inmunitaria. Los datos fueron presentados por la doctora Sonja Schrepfer, jefa de la plataforma hipoinmune de Sana, durante las sesiones de la Reunión Anual 2022 de la Sociedad Internacional para la Investigación con Células Madre (ISSCR), que tendrá lugar del 15 al 19 de junio de 2022 en San Francisco.

El trasplante de células o tejidos de un donante a otro receptor requiere actualmente una intensa inmunosupresión para evitar el rechazo del trasplante. El objetivo de la plataforma HIP de Sana es eliminar la necesidad de inmunosupresión ocultando las células del reconocimiento inmunitario. La plataforma incluye la alteración de la expresión del CMH de clase I y del CMH de clase II para ocultar las células del sistema inmunitario adaptativo, que incluye las respuestas de anticuerpos y células T.

Estos cambios por sí solos hacen que las células sean susceptibles de ser eliminadas por el sistema inmunitario innato, en particular por las células asesinas naturales (NK). Sin embargo, la plataforma HIP de Sana prevé además la evasión de la matanza celular innata, incluso mediante la sobreexpresión de CD47, una molécula que protege a las células modificadas por HIP de la matanza celular innata en la que participan las células NK o los macrófagos. Las células madre pluripotentes modificadas con HIP pueden servir como material de partida para la diferenciación de tipos celulares especializados que sirvan como terapia celular.

El objetivo de Sana es utilizar estas células modificadas por el HIP para reemplazar las células dañadas o ausentes en el organismo en una serie de enfermedades diferentes, incluyendo, entre otras, el cáncer, la diabetes tipo 1 y las enfermedades cardíacas. Supervivencia de las células de los islotes modificadas con HIP para la diabetes de tipo 1: Células primarias de los islotes pancreáticos de NHP: En este estudio, las células de los islotes pancreáticos primarios alogénicos se editaron con HIP y se trasplantaron por vía intramuscular a un NHP sano sin inmunosupresión (n=1) como prueba de concepto. La supervivencia de las células de los islotes se siguió mediante imágenes de bioluminiscencia in vivo.

Las imágenes mostraron que las células trasplantadas sobrevivieron durante la duración del estudio (tres meses en el momento de bloquear los datos) sin evidencia de una respuesta inmunitaria sistémica, incluida la ausencia de activación de células T, producción de anticuerpos o actividad de células NK, como se había visto anteriormente con otros tipos de células editadas por HIP en NHP (iPSC, cardiomiocitos y RPE). Las células de los islotes pancreáticos primarios alogénicos no modificados desaparecieron rápidamente en 2 semanas. Ratones autoinmunes: La diabetes de tipo 1 es una enfermedad en la que el sistema inmunitario del paciente ataca y mata sus células beta pancreáticas.

Por lo tanto, las células alogénicas trasplantadas en la diabetes de tipo 1 deben superar tanto el rechazo alogénico como el autoinmune. La diabetes autoinmune surge de forma espontánea en ratones diabéticos no obesos (NOD), y la fisiopatología de esta enfermedad comparte muchas similitudes con la diabetes tipo 1 humana. Desde su desarrollo en 1980, este modelo ha representado el estándar de oro de los modelos de enfermedad espontánea, permitiendo investigar la progresión de la enfermedad de la diabetes autoinmune y los rasgos de susceptibilidad, así como probar una amplia gama de tratamientos y terapias potenciales.

En este estudio, se trasplantaron células de islotes de ratón singénicas o alogénicas por vía intramuscular sin inmunosupresión a ratones diabéticos autoinmunes (n=15), divididos en tres cohortes. La primera cohorte recibió células de islote singénicas no modificadas, la segunda cohorte recibió células de islote alogénicas no modificadas y la tercera cohorte recibió células de islote HIP alogénicas. Las células no modificadas desaparecieron rápidamente en el entorno alogénico (en 10 días) así como en el entorno singénico (en dos semanas) debido al reconocimiento autoinmune.

En ninguna de las dos cohortes se produjo una disminución de los niveles de glucosa. Las células de los islotes HIP sobrevivieron en los cinco ratones diabéticos durante la duración del estudio (un mes al cierre de los datos), y los niveles de glucosa descendieron, lo que demuestra la función terapéutica de las células de los islotes HIP. Supervivencia de los cardiomiocitos modificados por HIP (derivados de iPSC) En este estudio, se trasplantaron cardiomiocitos alogénicos derivados de iPSC sin inmunosupresión en los corazones de NHP sanos divididos en dos cohortes.

La primera cohorte recibió cardiomiocitos derivados de iPSC alogénicas sin modificar (WT; n=2), mientras que la segunda cohorte recibió cardiomiocitos alogénicos derivados de iPSC (HIP; n=4). Las células no modificadas fueron casi eliminadas en todas las NHP, con una significativa activación de las células T, además de la producción y unión de anticuerpos. Los cardiomiocitos HIP sobrevivieron en los cuatro monos durante la duración del estudio (hasta dos meses en el momento del cierre de los datos), y no hubo evidencia de una respuesta inmune sistémica, incluyendo ninguna activación de células T, producción de anticuerpos o actividad de células NK.

Después de dos meses, se recuperaron los lugares de inyección y se analizaron las células inmunitarias locales para comprobar su reconocimiento y eliminación de células específicas del donante. Mientras que las células inmunitarias locales matan a los cardiomiocitos no modificados, los cardiomiocitos HIP no fueron reconocidos por estas células inmunitarias. Supervivencia de las células epiteliales pigmentarias de la retina (EPR) modificadas por HIP (derivadas de iPSC): En este estudio, se trasplantaron EPR alogénicos derivados de iPSC en el ojo de NHP sanos sin inmunosupresión, divididos en dos cohortes.

La primera cohorte recibió EPR alogénico derivado de iPSCs sin modificar (WT; n=3), mientras que la segunda cohorte recibió EPR alogénico derivado de iPSCs (HIP; n=3). Las células no modificadas se eliminaron casi por completo en todos los PSN en tres semanas, con una importante activación de células T, producción de anticuerpos y activación microglial local, lo que demuestra en este contexto que el ojo no es un sitio inmunoprivilegiado. El EPR HIP sobrevivió en los tres monos durante la duración del estudio (tres semanas en el momento del cierre de los datos), y no hubo evidencia de una respuesta inmune sistémica, incluyendo la ausencia de activación de células T, producción de anticuerpos, actividad microglial o de células NK.

Dos semanas después de la dosis inicial, los PSN fueron reinyectados con el mismo tipo celular en el segundo ojo, de modo que los PSN recibieron un total de dos dosis. Los EPR WT no modificados volvieron a evocar una rápida respuesta inmunitaria sistémica en todos los PSN, con activación de las células T y producción de anticuerpos, y las células se eliminaron casi por completo en una semana. Las células del EPR HIP siguieron sobreviviendo incluso después de la reinyección, sin estimular las respuestas inmunitarias adaptativas o innatas.

Estos datos sugieren la posibilidad de volver a inyectar las células HIP RPE. Sana tiene la intención de presentar los datos de sus presentaciones para su publicación en una revista revisada por expertos.