SpringWorks Therapeutics, Inc. ha anunciado los resultados positivos del ensayo DeFi, un ensayo de fase 3, doble ciego y controlado con placebo, que evalúa la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del nirogacestat, un inhibidor oral de la gamma secretasa en fase de investigación, en pacientes adultos con tumores desmoides en progresión. El ensayo DeFi cumplió su objetivo primario de mejorar la supervivencia sin progresión (SLP), demostrando una mejora estadísticamente significativa del nirogacestat sobre el placebo, con una reducción del 71% del riesgo de progresión de la enfermedad (cociente de riesgos (CRI) = 0,29 (IC del 95%: 0,15, 0,55); p < 0,001). Además, el ensayo cumplió todos los criterios de valoración secundarios clave, y el nirogacestat demostró mejoras estadísticamente significativas en comparación con el placebo en la tasa de respuesta objetiva (ORR) y en los resultados comunicados por los pacientes (PRO).

El nirogacestat fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad manejable. La mayoría de las mujeres en edad fértil tuvieron eventos adversos consistentes con la disfunción ovárica. Otros acontecimientos adversos fueron en general coherentes con los datos comunicados anteriormente.

Se espera que se presenten datos adicionales en un próximo congreso médico en el segundo semestre de 2022 y SpringWorks tiene previsto presentar una solicitud de nuevo fármaco (NDA) a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en el segundo semestre de 2022. El nirogacestat ha recibido la designación de medicamento huérfano de la FDA para el tratamiento de los tumores desmoides y de la Comisión Europea para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos. La FDA también ha concedido las designaciones de "Fast Track" y "Breakthrough Therapy" para el tratamiento de pacientes adultos con tumores desmoides o fibromatosis profunda progresivos, irresecables, recurrentes o refractarios.

DeFi (NCT03785964) es un ensayo de fase 3 en curso, global, aleatorizado (1:1), doble ciego y controlado con placebo, que evalúa la eficacia, seguridad y tolerabilidad del nirogacestat en pacientes adultos con tumores desmoides progresivos. El estudio aleatorizó a 142 pacientes para que recibieran 150 mg de nirogacestat o placebo dos veces al día. Los criterios clave de elegibilidad incluían la progresión del tumor en >20% según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) en los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

El criterio de valoración primario es la supervivencia sin progresión, evaluada por una revisión central independiente y ciega. Los criterios de valoración secundarios y exploratorios incluyen las medidas de seguridad y tolerabilidad, la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta, los cambios en el volumen del tumor evaluados mediante resonancia magnética (MRI) y los cambios en los resultados comunicados por los pacientes (PRO). El nirogacestat es un inhibidor de la gamma secretasa, oral, selectivo y de molécula pequeña, que se encuentra en fase 3 de desarrollo clínico para los tumores desmoides, que son tumores de tejidos blandos raros y a menudo debilitantes y desfigurantes.

La gamma secretasa escinde múltiples complejos proteicos transmembrana, entre ellos Notch, que se cree que desempeña un papel en la activación de las vías que contribuyen al crecimiento de los tumores desmoides. Además, se ha demostrado que la gamma secretasa escinde directamente el antígeno de maduración de células B (BCMA) unido a la membrana, lo que da lugar a la liberación del dominio extracelular BCMA, o ECD, de la superficie celular. Al inhibir la gamma secretasa, se puede preservar el BCMA unido a la membrana, aumentando la densidad de la diana y reduciendo al mismo tiempo los niveles del ECD del BCMA soluble, que pueden servir de receptores señuelo para las terapias dirigidas al BCMA.

La capacidad del nirogacestat para potenciar la actividad de las terapias dirigidas al BCMA se ha observado en modelos preclínicos de mieloma múltiple. SpringWorks está evaluando el nirogacestat como potenciador de la BCMA y tiene ocho colaboraciones con desarrolladores de la BCMA para evaluar el nirogacestat en combinaciones de distintas modalidades, incluso con un conjugado de anticuerpos y fármacos, dos terapias de células T CAR, tres anticuerpos biespecíficos y un anticuerpo monoclonal. SpringWorks también ha establecido colaboraciones de investigación con el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y el Instituto del Cáncer Dana-Farber para caracterizar aún más la capacidad del nirogacestat de modular el BCMA y potenciar las terapias dirigidas al BCMA utilizando una variedad de modelos preclínicos de mieloma múltiple.