Zentalis Pharmaceuticals, Inc. anunció la presentación de los resultados finales de un ensayo de fase 1 de azenosertib y gemcitabina en osteosarcoma en recaída o refractario (R/R) en el Congreso Anual 2024 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago. En el estudio se inscribieron 31 pacientes, de los cuales 31 fueron evaluables en cuanto a seguridad, 29 en cuanto a toxicidades limitantes de la dosis y 28 en cuanto a eficacia. La mediana de edad fue de 27 años (rango 12-76) y 21 pacientes (68%) tenían =39 años.

Las pacientes recibieron una mediana de 3 (rango 1-9) terapias previas, incluidas 10 pacientes (32%) que habían recibido tratamiento previo con gemcitabina. La tasa de supervivencia libre de acontecimientos (SSE; tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa) a las 18 semanas fue del 39% (11/28) en todos los niveles de dosis. La SSE observada en el estudio se compara favorablemente con cohortes históricas con una población de pacientes similar en las que se ha notificado una SSE a las 16 semanas de ~12%.

Se determinó que la dosis máxima tolerada (DMT) de azenosertib era de 150 mg diarios en un esquema 5:2 (5 días sí, 2 días no) + gemcitabina 800 mg/m2. En la MTD, los acontecimientos adversos de grado =3 más frecuentes (=20%) incluyeron trombocitopenia y linfopenia (33% cada una); no hubo acontecimientos de trombocitopenia de grado 4 ni casos de neutropenia febril en la MTD. Los datos apoyan la investigación adicional del azenosertib administrado en combinación con gemcitabina en pacientes con osteosarcoma R/R en un próximo ensayo de fase 2 iniciado por el investigador.

El estudio de fase 1 de búsqueda de dosis (NCT04833582) evaluó el azenosertib administrado en combinación con gemcitabina en pacientes =12 años de edad. El criterio de valoración primario fue la incidencia y gravedad de las toxicidades limitantes de la dosis. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos y la SSC a las 18 semanas según RECIST v1.1. El azenosertib es un inhibidor novedoso, selectivo y biodisponible por vía oral de WEE1 que se está evaluando actualmente como monoterapia y en estudios clínicos combinados en cáncer de ovario y otros tipos de tumores.

WEE1 actúa como regulador maestro de los puntos de control del ciclo celular G1-S y G2-M, mediante la regulación negativa de CDK1 y CDK2, para impedir la replicación de las células con ADN dañado. Al inhibir WEE1, el azenosertib permite la progresión del ciclo celular, a pesar de los altos niveles de daño en el ADN, lo que provoca la acumulación de daño en el ADN y conduce a la catástrofe mitótica y a la muerte de las células cancerosas.