Zentalis Pharmaceuticals, Inc. presentará un póster con nuevos datos preclínicos en la Reunión Anual 2024 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) que tendrá lugar en San Diegodel 5 al 10 de abril de 2024. La investigación demostró que el inhibidor de WEE1 de la empresa, el azenosertib, ejerce una actividad antitumoral sinérgica cuando se combina con inhibidores de KRASG12C. El azenosertib es un inhibidor potente y selectivo de WEE1, un regulador maestro del ciclo celular que actúa para ralentizar la progresión del ciclo celular y permitir la reparación del ADN.

La inhibición de WEE1 por azenosertib suprime los puntos de control clave del ciclo celular, impidiendo la reparación del ADN y aumentando los daños en el ADN, lo que provoca la catástrofe mitótica y la muerte celular. Investigaciones anteriores han determinado que las células cancerosas, que suelen caracterizarse por una desregulación del ciclo celular y altos niveles de daño en el ADN, son muy sensibles al azenosertib. KRAS es un potente impulsor oncogénico que provoca una progresión descontrolada del ciclo celular al tiempo que aumenta el estrés de replicación y la acumulación de daños en el ADN.

La investigación que se presentará en la Reunión Anual 2024 de la AACR evaluó la actividad antitumoral del azenosertib cuando se administra en combinación con los inhibidores de KRASG12C sotorasib o adagrasib. Los datos demostraron una inhibición sinérgica del crecimiento celular en un panel de líneas celulares KRASG12C tanto en ensayos 2D como 3D. Además, la administración de azenosertib en modelos de xenoinjerto sensibles y resistentes a los inhibidores de KRASG12C, incluyendo el uso de líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal y cáncer de páncreas, demostró actividad en monoterapia así como inhibición sinérgica del crecimiento tumoral cuando se combinó con inhibidores de KRASG12C.

Además, la administración prolongada de azenosertib combinado con inhibidores de KRASG12C aumentó la duración de la respuesta frente al uso como agente único. En conjunto, estos resultados apoyan la continuación del estudio del potencial del azenosertib para proporcionar beneficios clínicos como terapia combinada.