Travere Therapeutics, Inc. ha anunciado los resultados a largo plazo de la extensión abierta (OLE) del estudio de fase 3 DUPLEX, actualmente en curso, sobre FILSPARI (sparsentan) para el tratamiento de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Los pacientes que iniciaron el tratamiento con FILSPARI durante el periodo de doble ciego y continuaron con la terapia en la fase OLE mantuvieron reducciones duraderas de la proteinuria, lo que permitió alcanzar con el tiempo umbrales de proteinuria baja clínicamente significativos. Los pacientes que pasaron del control activo con irbesartán a la dosis máxima etiquetada a FILSPARI al inicio de la OLE mostraron posteriormente reducciones rápidas y sostenidas de la proteinuria, similares a las de quienes iniciaron FILSPARI al comienzo del periodo de doble ciego.

FILSPARI fue generalmente bien tolerado durante un seguimiento de hasta cinco años en el estudio. El estudio de fase 3 DUPLEX es un ensayo clínico global, aleatorizado, multicéntrico, de doble ciego, de brazos paralelos y controlado con fármaco activo, que evaluó la eficacia y seguridad de FILSPARI en pacientes con GEFS comprobada por biopsia o genética, en comparación con la dosis máxima etiquetada de irbesartán durante un periodo de hasta 108 semanas. Al finalizar el periodo de doble ciego, todos los pacientes fueron elegibles para inscribirse en la parte de extensión abierta del ensayo tras un periodo de lavado de 4 semanas y recibir FILSPARI durante un máximo de tres años adicionales.

Durante el periodo de doble ciego de DUPLEX, los pacientes tratados con FILSPARI alcanzaron tasas más altas de remisión completa y parcial en comparación con la dosis máxima etiquetada de irbesartán. Se logró la remisión completa (relación proteína-creatinina en orina, UPCR). El estudio de fase 3 DUPLEX es el mayor estudio intervencionista realizado hasta la fecha en GEFS.

Se trató de un ensayo clínico de fase 3 global, aleatorizado, multicéntrico, de doble ciego, de brazos paralelos y controlado con fármaco activo que evaluó la eficacia y seguridad de FILSPARI en 371 pacientes de entre 8 y 75 años con GEFS comprobada por biopsia o genética. Tras un periodo de lavado de dos semanas, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir FILSPARI o irbesartán, el control activo, y posteriormente se ajustó la dosis hasta la máxima de 800 mg de sparsentan o 300 mg de irbesartán, según la tolerancia. El criterio de valoración principal de eficacia en el análisis final fue la tasa de cambio en la eGFR desde el inicio hasta la semana 108.

Los resultados de dos años del estudio se publicaron en el New England Journal of Medicine. Los pacientes que completaron la parte de doble ciego de DUPLEX bajo tratamiento fueron elegibles para participar en la extensión abierta del ensayo. FILSPARI (sparsentan) está indicado para ralentizar el deterioro de la función renal en adultos con nefropatía primaria por inmunoglobulina A (NIgA) con riesgo de progresión de la enfermedad, y para reducir la proteinuria en pacientes adultos y pediátricos de 8 años o más con glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) sin síndrome nefrótico.

Debido al riesgo de hepatotoxicidad, FILSPARI solo está disponible a través de un programa restringido denominado FILSPARI REMS. Bajo este programa, los prescriptores, pacientes y farmacias deben inscribirse obligatoriamente. Algunos antagonistas de los receptores de la endotelina (ARE) han causado elevaciones de las aminotransferasas, hepatotoxicidad e insuficiencia hepática. En estudios clínicos, se han observado elevaciones de las aminotransferasas (ALT o AST) de al menos 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en hasta el 3.5% de los pacientes tratados con FILSPARI, incluyendo casos confirmados tras una reexposición.

Se deben medir las transaminasas y la bilirrubina antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, cada 3 meses durante el mismo. Se debe interrumpir el tratamiento y supervisar estrechamente a los pacientes que desarrollen elevaciones de aminotransferasas superiores a 3 veces el LSN. Por lo general, debe evitarse el uso de FILSPARI en pacientes con aminotransferasas elevadas (>3x LSN) al inicio, ya que el seguimiento de la hepatotoxicidad puede ser más difícil y estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de hepatotoxicidad grave.

FILSPARI está contraindicado durante el embarazo, ya que puede causar daño fetal. Por lo tanto, en pacientes con capacidad de gestación, se debe excluir el embarazo antes de iniciar FILSPARI. Se recomienda el uso de anticonceptivos eficaces antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y durante las dos semanas posteriores a la interrupción de FILSPARI.

Si se detecta un embarazo, se debe suspender FILSPARI lo antes posible. FILSPARI está contraindicado en pacientes embarazadas. No se debe coadministrar FILSPARI con bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), ARE o aliskiren.

Se han observado elevaciones de ALT o AST de al menos 3 veces el LSN en hasta el 3.5% de los pacientes tratados con FILSPARI, incluidos casos confirmados mediante reexposición. Aunque no se observaron elevaciones concurrentes de bilirrubina >2 veces el LSN ni casos de insuficiencia hepática en pacientes tratados con FILSPARI en los ensayos clínicos, algunos ARE han causado elevaciones de aminotransferasas, hepatotoxicidad e insuficiencia hepática. Para reducir el riesgo de hepatotoxicidad grave potencial, se deben medir los niveles de aminotransferasas séricas y la bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento y cada 3 meses durante el mismo.

Se debe advertir a los pacientes con síntomas que sugieran hepatotoxicidad (náuseas, vómitos, dolor en el cuadrante superior derecho, fatiga, anorexia, ictericia, orina oscura, fiebre o picazón) que interrumpan inmediatamente el tratamiento con FILSPARI y busquen atención médica. Si los niveles de aminotransferasas son anormales en cualquier momento del tratamiento, se debe interrumpir FILSPARI y realizar el seguimiento recomendado. Se considerará el reinicio de FILSPARI solo cuando los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina regresen a los valores previos al tratamiento y solo en pacientes que no hayan experimentado síntomas clínicos de hepatotoxicidad.

Evite el inicio de FILSPARI en pacientes con aminotransferasas elevadas (>3x LSN), ya que el control de la hepatotoxicidad en estos pacientes puede ser más complejo y pueden tener un mayor riesgo de sufrir daños hepáticos graves. Debido al riesgo de hepatotoxicidad, FILSPARI solo está disponible a través del programa restringido FILSPARI REMS. Los prescriptores, pacientes y farmacias deben estar inscritos en el programa REMS y cumplir con todos los requisitos. Según los datos de estudios de reproducción animal, FILSPARI puede causar daño fetal cuando se administra a una paciente embarazada y está contraindicado durante el embarazo.

Los datos humanos disponibles para los ARE no establecen la presencia o ausencia de daño fetal relacionado con el uso de FILSPARI. Se debe asesorar a las pacientes con capacidad de gestación sobre el riesgo potencial para el feto. Excluya el embarazo antes de iniciar el tratamiento con FILSPARI.

Se debe aconsejar a las pacientes con capacidad de gestación que utilicen anticonceptivos eficaces antes de iniciar el tratamiento, durante el mismo y durante las dos semanas posteriores a la interrupción de FILSPARI. Se debe informar a las mujeres prepúberes y/o a sus tutores sobre el riesgo fetal y la necesidad de utilizar anticonceptivos eficaces una vez que alcancen el potencial reproductivo. Si se detecta un embarazo, suspenda FILSPARI lo antes posible.