Arvinas, Inc. y Pfizer Inc. anunciaron datos clínicos actualizados de una cohorte de combinación de fase 1b que evalúa el vepdegestrant, un degradador oral en fase de investigación del receptor de estrógenos (RE) PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC®), en combinación con palbociclib (IBRANCE®). Tras seis meses de seguimiento adicional, estos datos concuerdan con los presentados en el Simposio sobre el Cáncer de Mama de San Antonio (SABCS) en diciembre de 2023, y muestran que vepdegestrant más palbociclib siguen demostrando una actividad clínica alentadora en pacientes muy pretratadas con una mediana de cuatro líneas de terapia previa con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico RE positivo (RE+)/factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo (RE+/HER2-). Estos datos actualizados se presentaron en el Congreso Anual sobre Cáncer de Mama 2024 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO).

El vepdegestrant es un degradador de RE PROTAC en fase de investigación diseñado para aprovechar el sistema natural de eliminación de proteínas del organismo para dirigirse específicamente al receptor de estrógenos y degradarlo. El vepdegestrant está siendo codesarrollado por Arvinas y Pfizer y se está evaluando como monoterapia en el contexto de segunda línea en el ensayo de fase 3 VERITAC-2 en curso y en el contexto de primera línea en combinación con palbociclib en la cohorte de inicio del estudio en curso del ensayo de fase 3 VERITAC-3. La cohorte de fase 1b del estudio ARV-471-mBC-101 (NCT04072952) está diseñada para evaluar la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral del vepdegestrant en combinación con palbociclib entre 46 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2- muy pretratado.

Las pacientes del estudio recibieron una mediana de cuatro terapias previas (mediana de tres en el entorno metastásico); el 87% fueron tratadas previamente con un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclinas 4 y 6 (CDK4/6); el 80% fueron tratadas previamente con fulvestrant; y el 78% fueron tratadas previamente con quimioterapia, incluido el 48% en el entorno metastásico. Las pacientes fueron tratadas una vez al día con dosis orales de vepdegestrant de 180 mg (n=2), la dosis recomendada de fase 3 (RP3D) de 200 mg (n=21), 400 mg (n=3) o 500 mg (n=20), más 125 mg de palbociclib administrados por vía oral una vez al día durante 21 días, seguidos de siete días de descanso del tratamiento en ciclos de 28 días. Los datos iniciales se presentaron en el SABCS 2023 sobre la base de un corte de datos del 6 de junio de 2023.

Tras seis meses de seguimiento adicional con un corte de datos del 18 de diciembre de 2023, los datos actualizados del estudio siguen demostrando una tasa de beneficio clínico, una tasa de respuesta objetiva y una supervivencia sin progresión alentadoras, así como un perfil de seguridad coherente, tal como se informó previamente en el SABCS 2023. Datos presentados en el Congreso Anual de Cáncer de Mama de la ESMO 2024: Tasa de beneficio clínico (TBC): El CBR, definido como la tasa de respuesta completa confirmada, respuesta parcial o enfermedad estable =24 semanas en todos los niveles de dosis (n = 46) fue del 63% (IC del 95%: 47,5 - 76,8), con un CBR del 72% en pacientes con ESR1 mutante (n = 29; IC del 95%: 52,8 - 87,3) y un CBR del 53% en pacientes con ESR1 de tipo salvaje (n = 15; IC del 95%: 26,6 - 78,7).

La CBR en pacientes dosificados en la RP3D de 200 mg (n=21) fue del 67% (IC del 95%: 43,0 - 85,4) con una CBR del 79% en pacientes con ESR1 mutante (n=14; IC del 95%: 49,2 - 95,3) y una CBR del 43% en pacientes con ESR1 de tipo salvaje (n=7; IC del 95%: 9,9 - 81,6). Tasa de respuesta objetiva (ORR) y duración de la respuesta (DOR): La ORR en pacientes evaluables con enfermedad medible al inicio (n=31) fue del 42% (IC 95%: 24,5 - 60,9) con una DOR media en 13 respondedores de 14,6 meses (IC 95%: 9,5 - no alcanzada).

En la RP3D de 200 mg (n=15), la ORR fue del 53% (IC del 95%: 25,6 ? 78,7). ORR en pacientes con ESR1 mutante (n=17): 47% (IC 95%: 23,0 - 72,2).

ORR en la RP3D de 200 mg (n=10): 60% (95% CI: 26,2 - 87,8). ORR en pacientes con ESR1 de tipo salvaje (n=12): 42% (95% CI: 15,2 - 72,3). ORR en la RP3D de 200 mg (n=5): 40% (95% CI: 5,3 - 85,3).

Supervivencia sin progresión (SLP): La mediana de la SLP (SLPm) basada en 27 (59%) eventos en todos los niveles de dosis fue de 11,2 meses (IC 95%: 8,2 - 16,5) con una SLPm de 13,7 meses (IC 95%: 8,2 - NR) en pacientes con mutación ESR1 (n=29) y una SLPm de 11,1 meses (IC 95%: 2,8 - 19,3) en pacientes con ESR1 de tipo salvaje (n=15). La mPFS en pacientes dosificados en la RP3D de 200 mg (n=21) basada en 12 eventos (57%) fue de 13,9 meses (IC 95%: 8,1 - NR) con una mPFS de 13,9 meses (IC 95%: 8,1 - NR) en pacientes con mutación ESR1 (n=14) y mPFS de 11,2 meses (IC 95%: 1,8 - NR) en pacientes con ESR1 de tipo salvaje (n=7).

ADN tumoral circulante (ADNct): Los análisis exploratorios del ADNct hallaron una marcada reducción (cambio medio, -98,9%) de la fracción tumoral después de un ciclo de tratamiento (todos los grupos de dosis), independientemente del estado mutante del ESR1, y fuertes descensos durante el tratamiento de los niveles de ADNct del ESR1 mutante sostenidos hasta el ciclo 7 (evaluados en pacientes de la cohorte de dosis de 200 mg), como se presentó en la sesión de pósteres. Perfil de seguridad: El perfil de seguridad de vepdegestrant más palbociclib fue coherente con lo notificado anteriormente, con acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (AATR) de grado 3/4 =10% de neutropenia (91%) y disminución del recuento de glóbulos blancos (15%); no se notificaron AATR de grado 5 ni neutropenia febril. La mayoría de los acontecimientos de neutropenia de grado 4 se produjeron en el primer ciclo de tratamiento y los casos de neutropenia de grado 3/4 disminuyeron tras las reducciones de dosis de palbociclib descritas en la etiqueta de prescripción.

Por lo demás, el perfil de seguridad del vepdegestrant en combinación con palbociclib fue coherente con el perfil del palbociclib y con lo observado en otros ensayos clínicos para el vepdegestrant. Tres de 46 pacientes interrumpieron el palbociclib debido a neutropenia, incluida una de 21 pacientes tratadas con el RP3D de vepdegestrant (200 mg) más palbociclib 125 mg.