CRISPR Therapeutics anunció nuevos datos preclínicos presentados en la 27ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Terapia Celular y Génica (ASGCT) destacando el enfoque de la Compañía para desarrollar la entrega basada en nanopartículas lipídicas (LNP) para la edición génica ocular in vivo. Además, CRISPR Therapeutics anunció la ampliación de su cartera de productos in vivo con dos nuevos programas. CTX340 y CTX450 utilizan la entrega basada en LNP de la carga de edición génica CRISPR/Cas9 en el hígado, dirigida al angiotensinógeno (AGT) para la hipertensión refractaria y a la 5-aminolevulinato sintasa 1 (ALAS1) para la porfiria hepática aguda (AHP), respectivamente. Ampliación de la línea de productos in vivo: CRISPR Therapeutics ha establecido una plataforma de PNL patentada para la administración de CRISPR/Cas9 en el hígado.

Los dos primeros programas in vivo que utilizan esta plataforma patentada, CTX310 y CTX320, están dirigidos a dianas terapéuticas validadas asociadas a enfermedades cardiovasculares, y se encuentran en ensayos clínicos en curso. La adición de otros dos programas, CTX340 y CTX450, que utilizan esta tecnología de administración de LNP demuestra la modularidad y escalabilidad de la plataforma. La hipertensión refractaria es una grave necesidad médica no cubierta que afecta aproximadamente a 1,5 millones de pacientes sólo en EE.UU..

El CTX340 está diseñado para inhibir la producción de angiotensinógeno hepático (AGT), una diana validada para modular el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y normalizar la presión arterial de forma duradera con un tratamiento único. En estudios preclínicos, el CTX340 mostró una reducción del ~60% de la edición hepática y del ~90% de la proteína AGT, lo que se tradujo en una reducción sostenida de la presión arterial (PA) de ~30 mmHg hasta los 3 meses en el modelo de rata espontáneamente hipertensa (SHR). La porfiria hepática aguda (AHP) es un grupo de enfermedades genéticas raras de la biosíntesis del hemo.

Los pacientes sintomáticos presentan ataques agudos, caracterizados por síntomas neurovasculares debilitantes, así como múltiples síntomas crónicos, como el dolor. Hay aproximadamente 5.000 pacientes diagnosticados de AHP en EE.UU., aunque la enfermedad sigue estando infradiagnosticada. El CTX450 está diseñado específicamente para inhibir la producción de ALAS1 en el hígado, evitando la acumulación de ácido aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG) neurotóxicos.

En estudios preclínicos, CTX450 mostró una edición hepática del ~70% y una reducción de la proteína ALAS1 del ~97%, lo que resultó en la reducción de los biomarcadores de la enfermedad ALA y PBG a niveles normales en un modelo de ratón AHP. CRISPR Therapeutics ha iniciado estudios IND/CTA habilitantes para CTX340 y CTX450 y espera iniciar ambos ensayos clínicos en la segunda mitad de 2025. Presentación del ASGCT: Además de ampliar la cartera de productos in vivo dirigidos al hígado, CRISPR Therapeutics comunicó datos iniciales que demuestran su capacidad patentada para administrar y editar genes en el ojo, lo que abre una nueva área de interés potencial.

Los datos se presentarán el 8 de mayo de 2024, de 15:00 ? 3:15 p.m. ET en la ASGCT en una presentación oral titulada "Desarrollo de una plataforma de edición ocular no viral in vivo y aplicación a tratamientos potenciales para el glaucoma". El glaucoma es la segunda causa de ceguera en todo el mundo.

Las mutaciones en el gen de la miocilina (MYOC) representan la causa genética más común del glaucoma que afecta aproximadamente a 150.000 personas sólo en EE.UU.. En estos pacientes, la proteína miocilina defectuosa se agrega en las células de la malla trabecular (MT), lo que provoca una alteración del flujo de salida del humor acuoso del segmento anterior del ojo, con la consiguiente elevación de la presión intraocular. Los pacientes con glaucoma asociado a MYOC suelen tener un inicio más temprano y un curso de la enfermedad más rápidamente progresivo que el que se observa con otras causas de glaucoma.

Las intervenciones farmacéuticas conllevan una importante carga terapéutica que se traduce en un menor cumplimiento terapéutico y las intervenciones quirúrgicas no suelen conducir a una resolución duradera de la presión intraocular (PIO) elevada. La empresa ha desarrollado una plataforma LNP capaz de transportar cargas de edición genética a las células TM del ojo. En la presentación de hoy, la empresa ha presentado datos que demuestran una administración eficaz y específica a las células TM en ratones, primates no humanos y ojos humanos ex vivo.

La empresa demostró una edición >90% del gen MYOC in vitro con ARN guía priorizado, y una reducción ~90% de la expresión de la proteína sustituta en un modelo in vivo de ratón tras una única inyección.