Saniona anunció la selección de su compuesto principal modulador alostérico negativo (NAM) GABAA a5 patentado, SAN2465, como candidato clínico para el trastorno depresivo mayor. Esta decisión se produce tras los alentadores resultados obtenidos en un modelo de roedor, concretamente en el modelo de estrés crónico leve de la depresión. El SAN2465 demostró una inversión rápida y sostenida de los síntomas de tipo depresivo inducidos por el estrés crónico, incluida la anhedonia, la ansiedad y el deterioro cognitivo.

Esto posiciona al SAN2465 como un enfoque innovador y de acción rápida para tratar el trastorno depresivo mayor y sus comorbilidades asociadas. Descubierto originalmente en colaboración con Boehringer Ingelheim para la esquizofrenia, el SAN2465 es un modulador alostérico negativo altamente potente y selectivo del GABAA a5. Saniona posee los derechos mundiales exclusivos del programa tras la finalización de la colaboración con BoehringerIngelheim en noviembre de 2020.

SAN2465 está ahora listo para su desarrollo preclínico como antidepresivo de acción rápida en colaboración con un socio. SAN2465 se probó rigurosamente en el modelo de estrés leve crónico de la depresión en el laboratorio del profesor Mariusz Papp, Maj Institute of Pharmacology, Polish Academy of sciences, Cracovia, Polonia. El modelo de estrés leve crónico está ampliamente reconocido como el modelo animal más válido de depresión con potencial traslacional a la enfermedad humana.

Los resultados indican que un único tratamiento oral de SAN2465, administrado 24 y 48 horas antes de la prueba, revirtió eficazmente los síntomas de tipo depresivo, evaluados mediante la reducción de la ingesta de sacarosa inducida por el estrés. Además, el SAN2465 revirtió los comportamientos de tipo ansiógeno y las alteraciones cognitivas inducidas por el estrés tras un único tratamiento oral administrado 48 y 72 horas antes de la prueba, respectivamente. Es importante destacar que el inicio y la solidez del efecto son comparables a los del antagonista NMDA ketamina, lo que sugiere un nuevo mecanismo de acción potencial con un perfil de efectos secundarios diferenciado.

Se cree que el rápido efecto antidepresivo de la esketamina procede de cambios neuroplásticos de inicio rápido en las cascadas de señalización molecular en regiones cerebrales relevantes. Se han observado cambios similares a través de la modulación alostérica negativa farmacológica de los receptores GABAA a5 en estudios con roedores, lo que sugiere que este mecanismo podría tener un efecto antidepresivo rápido comparable en humanos. Es importante destacar que, a diferencia del bloqueo de los receptores NMDA con esketamina, no se prevé que la modulación negativa de los receptores GABAA a5 provoque efectos adversos significativos, ya que la expresión de estos receptores está más localizada y restringida principalmente a las zonas límbicas.

El uso de la esketamina está restringido por un Programa de Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS).