Annexon, Inc. ha anunciado resultados preliminares positivos de su ensayo pivotal de fase 3 aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con síndrome de Guillain-Barré (SGB). El ensayo de fase 3 cumplió su criterio de valoración principal, y ANX005 30 mg/kg logró una mejora altamente significativa desde el punto de vista estadístico de 2,4 veces en la escala de discapacidad del SGB (GBS-DS) en la semana 8 (análisis de probabilidades proporcionales, p = 0,0058). El tratamiento con ANX005 30 mg/kg también demostró mejoras frente al placebo en criterios de valoración secundarios clave, incluyendo ganancias tempranas en la fuerza muscular según la puntuación sumada del Consejo de Investigación Médica (MRC) en el día 8 (p < 0,0001) y en la semana 8 (p = 0,0351), y una mediana de 28 días menos con ventilación artificial hasta la semana 26 (p = 0,0356).

Además, ANX005 30 mg/kg demostró una reducción de 31 días en la mediana del tiempo para caminar de forma independiente frente a placebo (p = 0,0211) en un análisis preespecificado. Los pacientes tratados con ANX005 30 mg/kg mejoraron antes en cada una de estas evaluaciones, lo que presenta importantes resultados de atención clínica para los pacientes y la comunidad sanitaria. El ANX005 también proporcionó una reducción temprana en el análisis preespecificado de los niveles séricos de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), un biomarcador del daño nervioso (reducción del 11,2% en relación con el placebo entre las semanas 2?4, p = 0,03).

El SGB es una enfermedad neurológica rápida y aguda con una ventana terapéutica estrecha que provoca la hospitalización de más de 22.000 personas al año en EE.UU. y Europa. La carga de enfermedad significativa y a largo plazo asociada al SGB sobre los pacientes, cuidadores, hospitales y pagadores ha supuesto un coste económico anual de miles de millones de dólares para el sistema sanitario estadounidense. En la actualidad, no existen tratamientos aprobados para el SGB por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA).

El ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo, en el que participaron 241 sujetos de Bangladesh y Filipinas, evaluó dos dosis de ANX005, 30 mg/kg y 75 mg/kg, que proporcionaron ambas una supresión rápida y completa de la actividad del complemento, pero difirieron en la duración de la inhibición de C1q. La supresión de la dosis de 30 mg/kg duró una semana y la de 75 mg/kg de dos a tres semanas. El ANX005 75 mg/kg superó al placebo en múltiples criterios de valoración, sin embargo, no fue estadísticamente significativo en el criterio de valoración primario de GBS-DS en la semana 8 (p = 0,5548).

Los dos niveles de dosis se evaluaron basándose en los hallazgos del anterior estudio de prueba de concepto de fase 1b, que mostró eficacia en el análisis conjunto de la inhibición de C1q con ANX005 tanto de corta como de larga duración. Dado que el complemento clásico impulsa el daño tisular en la fase temprana de la enfermedad, a la vez que facilita la reparación nerviosa tras una lesión nerviosa aguda, los resultados fuertemente positivos de la fase 3 con la dosis de 30 mg/kg que dio lugar a una semana de inhibición de C1q parecieron definir la ventana de tratamiento óptima. Los resultados clínicos de seguridad y tolerabilidad del ANX005 a ambas dosis en el estudio de fase 3 respaldan un perfil generalmente bien tolerado sin nuevas señales de seguridad.

La mayoría de los acontecimientos adversos fueron leves de grado 1 a moderados de grado 2. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron reacciones relacionadas con la infusión (30,4%) que en su mayoría fueron erupciones transitorias leves. No hubo acontecimientos adversos relacionados con la autoinmunidad y no se observaron muertes ni infecciones graves relacionadas con el fármaco.

El estudio de fase 3 del SGB se llevó a cabo en Bangladesh y Filipinas debido a la alta prevalencia del SGB y al acceso limitado a la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) de tratamiento estándar. Basándose en los comentarios de la FDA, Annexon ha iniciado un protocolo de pruebas en el mundo real (RWE) con el Estudio Internacional de Resultados del Síndrome de Guillain-Barré (IGOS) para establecer la comparabilidad entre los participantes de la fase 3 y los pacientes occidentales. El IGOS es un estudio de cohortes global, prospectivo, observacional y multicéntrico en el que se han inscrito 2.000 pacientes a los que se realizó un seguimiento de uno a tres años.

Aproximadamente el 50% de todos los pacientes occidentales de IGOS cumplían los criterios de entrada para el ensayo de fase 3 de Annexon GBS y, lo que es más importante, ANX005 30 mg/kg logró un efecto sólido del tratamiento sobre el GBS-DS en la semana 8 en pacientes con características occidentales y GBS más leve. En un análisis de subgrupos preespecificado de pacientes con puntuación sumatoria MRC inicial =20, los pacientes tratados con ANX005 30 mg/kg tenían tres veces más probabilidades de presentar un mejor estado de salud en comparación con el placebo en GBS-DS en la semana 8 (p = 0,0102). La FDA ha concedido al ANX005 las designaciones de fármaco huérfano y de vía rápida.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) también ha concedido al ANX005 la Designación de Medicamento Huérfano basándose en un metaanálisis de estudios anteriores con ANX005 e IVIg que demostraron una mejora notable y temprana de la fuerza muscular con ANX005 que se tradujo en ganancias observables en el estado de salud, incluida una reducción de la necesidad de ventilación mecánica.