Immatics N.V. ha anunciado datos provisionales del ensayo de fase 1 en curso con ACTengine®? IMA203 en pacientes con cánceres sólidos recurrentes y/o refractarios. La actualización se centra en IMA203 GEN1 en melanoma a la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) recientemente definida y en los primeros datos clínicos de IMA203CD8 GEN2.

El tratamiento con monoterapia con IMA203 GEN1 en la cohorte A de fase 1a y fase 1b a RP2D demostró respuestas objetivas duraderas en pacientes con melanoma, con un paciente que superó los 12 meses y dos pacientes que superaron los 15 meses tras la infusión, y una tasa de respuesta objetiva confirmada (cORR) del 50% (6/12). En consonancia con los resultados anteriores, la monoterapia con IMA203 GEN1 fue bien tolerada a dosis totales de hasta 10x109 células TCR-T infundidas. Además, los primeros datos sobre el producto candidato de segunda generación IMA203CD8 de la empresa demostraron una cORR del 56% (5/9) con una farmacología mejorada y un patrón de respuesta diferenciado en comparación con IMA203 GEN1.

La empresa tiene previsto desarrollar IMA203 GEN1 en melanoma y proseguir el desarrollo de IMA203 en cáncer de ovario, cáncer de útero, CPNM, cáncer de mama triple negativo y otros tipos tumorales preferentemente con IMA203CD8 GEN2. Los datos centrados en el melanoma sobre IMA203 GEN1 serán presentados por el Dr. Martin Wermke, catedrático del Hospital Universitario de Dresde e investigador coordinador del ensayo ACTengine® IMA203 TCR-T, en el 20º Congreso Internacional de la Sociedad para la Investigación del Melanoma que se celebrará en Filadelfia, Pensilvania, del 6 al 9 de noviembre de 2023. IMA203 GEN1 en pacientes con melanoma tratados en RP2D: IMA203 GEN1 demuestra una elevada tasa de respuestas objetivas con una durabilidad continuada de más de 15 meses tras el tratamiento: Al corte de los datos el 30 de septiembre de 2023, un total de 16 pacientes PRAME-positivos con melanoma cutáneo, uveal o melanoma de origen primario desconocido fueron infundidos con IMA203 GEN1 a la dosis recomendada de fase 2 (RP2D, 1-10x109 células TCR-T totales) en toda la cohorte A de fase 1a o fase 1b. La monoterapia con IMA203 GEN1 sigue siendo bien tolerada.

Los 16 pacientes experimentaron citopenia (Grado 1-4) asociada a linfodepleción, como era de esperar. Los pacientes presentaron en su mayoría un síndrome de liberación de citocinas (SRC) leve-moderado, de los cuales 10 pacientes (63%) tuvieron un grado 1, y 5 pacientes (31%) un grado 2 y 1 paciente (6%) un grado 3 de SRC. Se observó un síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) no grave y leve (Grado 1).

No se observó ningún aumento dependiente de la dosis de RSC, ninguna toxicidad limitante de la dosis (DLT) ni ninguna muerte relacionada con IMA203. El perfil de seguridad de los pacientes sin melanoma tratados con IMA203 GEN1 fue en general coherente con la seguridad en el subconjunto de melanoma y se facilita en el apéndice de la presentación. 13 de los 16 pacientes infundidos fueron evaluables para el análisis de eficacia sobre la base de al menos una evaluación de respuesta tumoral disponible tras el tratamiento.

Estos pacientes recibieron una dosis total infundida mediana de 1,73x109 células TCR-T IMA203 (rango 1,07-5,12x109 células TCR-T). La mayoría de los pacientes estaban muy pretratados con una mediana de 4 líneas de terapias sistémicas, de las cuales una mediana de 2 líneas de inhibidores de los puntos de control; los 8 pacientes con melanoma cutáneo eran refractarios a los inhibidores de los puntos de control y 5 de los 8 estaban pretratados con inhibidores de BRAF. 50% (6/12) de tasa de respuesta objetiva confirmada (cORR) y 62% (8/13) de ORR inicial (RECIST 1.1).

Durabilidad de las respuestas en curso más allá de 12 meses en un paciente y 15 meses en dos pacientes tras el tratamiento. No se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (mDOR) (mín. 2,2+ meses, máx. 14,7+ meses) en una mediana de seguimiento (mFU) de 14,4 meses. La RP2D se ha definido en 1-10x109 células TCR-T totales.

Fabricación del producto celular: Proceso de fabricación de 7 días más pruebas de liberación de 7 días. Tasa de éxito de la fabricación: >95% para alcanzar la RP2D. Immatics ha recibido recientemente la designación de Terapia Avanzada de Medicina Regenerativa (RMAT) de la FDA para IMA203 GEN1 en múltiples cánceres que expresan PRAME, incluido el melanoma cutáneo y uveal, y ahora tiene como objetivo un ensayo de fase 2 que permita el registro en melanoma cutáneo potencialmente combinado con melanoma uveal en 2024.

Se están manteniendo conversaciones con la FDA para alinear las poblaciones de pacientes, el diseño del ensayo y los aspectos CMC relativos al ensayo de fase 2 previsto. IMA203CD8 GEN2 en la cohorte C: El primer conjunto de datos clínicos sobre IMA203CD8 muestra un perfil farmacológico mejorado con un patrón de respuesta diferenciado en comparación con IMA203 GEN1 Al corte de los datos el 30 de septiembre de 2023, se infundió IMA203CD8 GEN2 a un total de 12 pacientes PRAME-positivos a través de DL3 (0.2-0,48x109 células TCR-T/m2 BSA), DL4a (0,481-0,8x109 células TCR-T/m2 BSA) y DL4b (0,801-1,2x109 células TCR-T/m2) en la Cohorte C con una dosis total infundida mediana de 1,17x109 células TCR-T IMA203CD8 (rango 0,64-2,05x109 células TCR-T). Todos los pacientes fueron fuertemente pretratados con una mediana de 3 líneas de terapias sistémicas.

Todos los pacientes experimentaron citopenia (Grado 1-4) asociada a linfodepleción, como era de esperar. 11 de los 12 pacientes (92%) experimentaron un síndrome de liberación de citocinas (SRC), de los cuales 8 pacientes (67%) tuvieron un SRC de Grado 1 o 2, 2 pacientes (17%) tuvieron un SRC de Grado 3 y 1 paciente (8%) tuvo un SRC de Grado 4. Este último paciente también tuvo un síndrome de liberación de citocinas. Este último paciente también tuvo una neurotoxicidad de Grado 4 notificada.

No se informó de SIRC ni neurotoxicidad en los demás pacientes. No se observaron muertes relacionadas con el IMA203CD8. Se notificaron toxicidades limitantes de la dosis (DLT) para 2 de los 4 pacientes tratados en DL4b.

No se notificó ninguna DLT en los 4 pacientes tratados en DL3, ni en los 4 pacientes tratados en DL4a. La cohorte de dosis de DL4a está en curso. Se observó actividad clínica inicial con una RROc del 56% (5/9) y una RRO inicial del 58% (7/12) (RECIST 1.1).

6 de 7 respuestas (incluidas dos respuestas no confirmadas sin escáner posterior disponible en el momento del corte de datos) estaban en curso en el momento del corte de datos con la respuesta más larga a >12 meses después de la infusión. No se alcanzó el mDOR (mín. 2,0+ meses, máx. 11,5+ meses) a un mFU de 4,8 meses. Se observó una reducción del tamaño del tumor en 11 de 12 pacientes, con una profundización de la respuesta desde una enfermedad inicialmente estable (DS) a una respuesta parcial (RP) observada en dos pacientes.

Los datos traslacionales mostraron una farmacología mejorada de IMA203CD8 GEN2: tendencia a respuestas con dosis de células T más bajas y mayor carga tumoral en comparación con IMA203 GEN1; IMA203CD8 GEN2 logró una expansión máxima (Cmáx) más alta cuando se normalizó a la dosis infundida y las células T mostraron niveles de activación iniciales más altos sin agotarse con el tiempo.