Medicenna Therapeutics Corp. anunció que los resultados clínicos completos de la porción de escalada de dosis en monoterapia del estudio de fase 1/2 ABILITY-1 (A Beta-only IL-2 ImmunoTherapY) que evalúa MDNA11, en pacientes con tumores sólidos avanzados, se presentarán hoy en el 10º Foro Anual de Innovación Oncológica que se celebra en Chicago. Respuesta tumoral: Como se informó el mes pasado (AACR PR), los hallazgos clave de las partes de escalada de dosis en monoterapia y expansión del estudio ABILITY -1 mostraron una tasa de respuesta de casi el 29% en pacientes elegibles para la fase 2 con tipos de tumores agresivos que habían progresado con inhibidores de puntos de control previos y tratados con MDNA11 a dosis de 60 µg/kg (N=14).

En concreto, en la cohorte de escalada de dosis de monoterapia; Un paciente con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC; MSI-H) con resistencia primaria a pembrolizumab fue tratado con 60 µg/kg de MDNA11 y mostró una resolución del 100% de todas las lesiones diana y no diana basales en la semana 66. Una nueva lesión en un ganglio linfático que se desarrolló mientras el paciente estaba en una pausa del tratamiento de 8 semanas durante las vacaciones se trató con un único ciclo de radioterapia antes de reanudar el tratamiento con MDNA11. En la semana 88, todas las lesiones basales seguían completamente resueltas y la nueva lesión del ganglio linfático se redujo a un tamaño < 10 mm (considerado fisiológico según RECIST v1.1), momento en el que finalizó el tratamiento con MDNA11.

La paciente continúa en remisión completa en el seguimiento de la semana 104, casi 4 meses después de finalizar el tratamiento. Continúa el seguimiento fuera del estudio; Un paciente con melanoma cutáneo, que había progresado con una línea anterior de inhibidores duales del punto de control, fue tratado con MDNA11 (90 µg/kg) y mostró una retracción tumoral cada vez más profunda en las exploraciones sucesivas realizadas en las semanas 12 y 20. Las exploraciones posteriores en las semanas 28, 36 y 44 mostraron una resolución del 100% de las lesiones diana.

Las lesiones no diana continúan remitiendo y la paciente sigue en tratamiento con MDNA11. Seguridad de la monoterapia: Los hallazgos clave de la parte de escalada de dosis en monoterapia del estudio ABILITY-1 son consistentes con un perfil de seguridad favorable. Específicamente; No se informó de toxicidad limitante de la dosis (DLT) sin evidencia de síndrome de fuga vascular (VLS).

La gran mayoría (95 %) de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) fueron de grado 1-2 y se resolvieron en 48 horas; los TRAE de grado 3 constituyeron principalmente elevaciones transitorias asintomáticas de la LFT; no se notificaron acontecimientos de grado 4 ó 5. La administración repetida de MDNA11 a las dosis objetivo mostró una mejora adicional de la tolerabilidad. Los análisis farmacodinámicos en profundidad mostraron una respuesta inmunitaria sistémica potente y duradera tras la administración de MDNA11 con pruebas claras de activación inmunitaria en el microambiente tumoral (TME).

Los hallazgos clave fueron los siguientes Expansión duradera de las células T y NK CD8+ circulantes, pero no de las Treg inmunosupresoras, con cada dosis repetida de MDNA11; Expansión de las poblaciones de células T y NK CD8+ que expresan TCF-1, un regulador clave del "tallo" responsable de mantener la capacidad de autorrenovación, un alto potencial proliferativo y diversas características de efector inmunitario; Aumento de la expresión de DNAM-1 (también conocido como CD226), un potente regulador de la inmunidad antitumoral necesario para mantener la función de las células efectoras inmunitarias; El aumento de las células T CD8+ de memoria central y efectoras proporciona una reserva fiable de células inmunitarias educadas que pueden expandirse continuamente para permitir una inmunidad antitumoral duradera; Las Tregs inmunosupresoras mostraron un aumento limitado en número y se vieron aún más comprometidas funcionalmente en base al aumento de OX-40, TCF-1 y DNAM-1 que reprimen la expresión de FoxP3, un regulador maestro clave de las Tregs; El análisis de biopsias tumorales emparejadas mediante inmunofluorescencia multiplex (mIF) mostró un mayor número de células T CD8+ y NK dentro de la EMT tras el tratamiento con MDNA11, incluyendo un aumento de células T CD8+ activadas; El análisis de la expresión génica captó la firma de una función efectora inmunitaria mejorada en las biopsias en tratamiento frente a las biopsias previas al tratamiento, caracterizada por una mayor actividad citotóxica de las poblaciones de células T CD8+ y NK (es decir.e., aumento de los miembros de la familia génica Granzyme) responsables de la destrucción de las células tumorales. Seguridad de la combinación: El primer nivel de dosis en la parte de intensificación de la combinación del estudio fue el siguiente: MDNA11: Dosis escalonada a 30 y 30 g/kg seguida de una dosis objetivo de 60 g/kg cada 2 semanas mediante infusión IV Pembrolizumab (Keytruda): 400 mg cada 6 semanas mediante infusión IV; No se observaron toxicidades limitantes de la dosis en ninguno de los 3 pacientes durante el periodo de observación. El Comité de Revisión de Seguridad aprobó la inscripción de 3 pacientes en la siguiente dosis superior de la siguiente manera; MDNA11: Dosis escalonada a 30 y 60 g/kg seguida de la dosis objetivo de 90 g/kg cada 2 semanas mediante infusión IV Pembrolizumab (Keytruda): 400 mg cada 6 semanas mediante infusión IV.

Inscripción: La parte de expansión de monoterapia de ABILITY-1 está inscribiendo a pacientes con melanoma metastásico, cánceres de piel no melanoma (CSCC, MCC y BCC) y tumores MSI-H/dMMR. La parte de intensificación de la combinación del estudio ABILITY-1 está inscribiendo a pacientes con tumores sólidos avanzados que progresaron tras líneas anteriores de tratamiento.