ProQR ha anunciado hoy el AX-0810 para enfermedades colestásicas dirigido al NTCP y el AX-1412 para enfermedades cardiovasculares dirigido al B4GALT1 como programas iniciales en fase de desarrollo. Estos programas comparten varias características clave, como un profundo arraigo en la genética humana, el potencial de tener un impacto importante en indicaciones con una gran necesidad médica no cubierta, la capacidad de aprovechar la tecnología de administración al hígado ya probada, la oportunidad de monitorizar biomarcadores tempranos para establecer el compromiso de la diana en ensayos de fase I para la prueba de concepto en humanos y la disponibilidad de criterios de valoración clínicos bien definidos. Los trastornos colestásicos están causados por una acumulación de ácidos biliares en el hígado. Sin tratamiento, el daño progresa a través de varias etapas hasta llegar finalmente a la insuficiencia hepática.

Los trasplantes de hígado suelen ser necesarios para la colangitis esclerosante primaria (CEP) y la atresia biliar (AB), dos formas de enfermedad colestásica para las que actualmente no existen fármacos aprobados. El AX-0810 está diseñado para introducir una variante de pérdida de función (LOF) que se ha encontrado en la genética humana para impedir la recaptación de ácidos biliares en el hígado. Basándose en su mecanismo de acción, el AX-0810 tiene el potencial de convertirse en un tratamiento modificador de la enfermedad para una serie de enfermedades colestásicas.

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son un grupo de dolencias que afectan al corazón y a los vasos sanguíneos, como la aterosclerosis, que puede provocar problemas graves como infartos de miocardio, insuficiencia cardiaca e ictus. El AX-1412 introduce una variante en el B4GALT1 que se asocia en la genética humana con una probabilidad significativamente menor de desarrollar enfermedades cardiovasculares. ProQR tiene la intención de hacer avanzar el AX-1412 dirigido al B4GALT1 hasta la fase de prueba clínica temprana de concepto, y después buscaría asociarse a este programa.

En el evento de I+D, la compañía también destacó los datos de prueba de concepto de la plataforma, incluyendo la edición consistente de ARN reportada en modelos en el sistema nervioso y el hígado: Hasta un 40% de edición reportada en el sistema nervioso de ratones in vivo que conduce a un cambio de 26 veces en la recuperación de la función de la proteína. Hasta un 50% de edición en el hígado de ratones in vivo. Hasta un 50% de edición reportado en el sistema nervioso de NHP in vivo Adicionalmente, la tecnología Axiomer de ProQR logra una mayor eficiencia de edición y captación por los hepatocitos in vivo demostrando que la tecnología de entrega GalNAc no interfiere con la edición A-to-I.

Más allá de la corrección, la plataforma tecnológica de edición de ARN Axiomer tiene una amplia aplicabilidad y prueba de concepto en múltiples formas de modulación de proteínas, incluida la capacidad de modular proteínas alterando la función, cambiando las modificaciones postraduccionales y modificando las interacciones proteicas, como se ha demostrado en modelos preclínicos.