Repare Therapeutics Inc. reveló que la polo-like quinasa 4 (PLK4) es la diana de su programa de desarrollo RP-1664 y comunicó datos preclínicos exhaustivos tanto para RP-1664 como para el inhibidor de Pol? de la empresa, RP-3467. El RP-1664 es un potencial inhibidor oral selectivo de PLK4, primero en su clase, que es letal sintético con amplificación o sobreexpresión de TRIM37 en tumores sólidos.

Los tumores dependen de PLK4 para sobrevivir en presencia de altos niveles de TRIM37. Los estudios preclínicos demuestran que el RP-1664 provoca una potente letalidad sintética en modelos tumorales con niveles elevados de TRIM37, tanto in vitro como in vivo. La elevación de TRIM37 es una característica que se encuentra en toda una gama de tumores sólidos y en casi todos los neuroblastomas de alto grado.

El RP-3467 es un inhibidor potencial, el mejor de su clase, de la ADN polimerasa theta, o Pol? La Pol? es una diana letal sintética asociada a los tumores con deficiencia de recombinación homóloga (HRD), incluidos aquellos con mutaciones BRCA1/2 u otras alteraciones genómicas.

Los datos sugieren que el RP-3467 actúa de forma sinérgica con terapias que provocan roturas de ADN de doble cadena, como la inhibición de PARP, la terapia con radioligandos y múltiples quimioterapias y conjugados anticuerpo-fármaco (ADC). Además, los datos iniciales sugieren que la inhibición de Pol? puede interferir con mecanismos centrales en el desarrollo de la resistencia a PARPi.

Aspectos destacados del RP-1664: El RP-1664 es un inhibidor de PLK4 altamente potente, selectivo y biodisponible que es letal sintético con la ganancia de función de TRIM37. El RP-1664 demostró una actividad en monoterapia robusta y dependiente de la dosis en múltiples modelos preclínicos con alto contenido en TRIM37 en diversos tipos de tumores, como el cáncer de mama, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y el neuroblastoma. La empresa tiene previsto iniciar un estudio de fase 1 de escalada de dosis del RP-1664 en pacientes adultos y adolescentes con tumores sólidos con alto contenido en TRIM37 en el primer semestre de 2024.

Datos destacados del RP-3467: El RP-3467 es un inhibidor altamente potente y selectivo del dominio helicasa Pol? El RP-3467 demuestra sinergia con la actividad del inhibidor de PARP, lo que da lugar a regresiones tumorales duraderas y completas en múltiples modelos preclínicos.

Los estudios preclínicos también muestran potencial de combinación con otras múltiples modalidades, incluyendo RLT, quimioterapia y ADCs. La empresa tiene previsto iniciar un ensayo clínico de fase 1 de determinación de dosis del RP-3467 en el segundo semestre de 2024.