Werewolf Therapeutics, Inc. anunció los resultados iniciales del ensayo clínico de fase 1 que evalúa WTX-330, su molécula INDUKINE? de interleucina-12 (IL-12) activada condicionalmente, como monoterapia en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos insensibles o resistentes a la inmunoterapia o linfoma no Hodgkin. La terapia con IL-12 es muy prometedora para los pacientes con cáncer inmunorresistente, pero históricamente se ha visto limitada por una toxicidad grave, como la de muchas citoquinas.

Werewolf está desarrollando una novedosa IL-12 activada condicionalmente, la WTX-330, con el fin de superar esta limitación clave con su tecnología de administración sistémica dirigida a los tejidos, optimizando su índice terapéutico de modo que puedan administrarse dosis eficaces para lograr un impacto clínico. A la fecha de corte del 12 de junio de 2024, el estudio había dosificado a once pacientes en escalada de dosis con tumores sólidos en recaída o refractarios a todas las terapias de tratamiento estándar con al menos una dosis de WTX-330 en tres cohortes de escalada de dosis, 0,016 mg/kg (n=3), 0,024 mg/kg (n=3) o 0,032 mg/kg (n=5) y a dos pacientes en expansión de dosis a 0,024 mg/kg. Los resultados preliminares a la fecha de corte mostraron: Ventana terapéutica muy aumentada: En comparación con las estrategias terapéuticas anteriores de IL-12 (IL-12 humana recombinante (rhIL-12) a 500 ng/kg (dosis máxima tolerada)), en la dosis de 0,024 mg/kg, WTX-330 demostró una concentración sistémica del profármaco de IL-12 aproximadamente 23 veces mayor administrada a pacientes en el ámbito ambulatorio, con niveles bajos de IL-12 libre en todos los niveles de dosis ( < 1,6% de exposición al profármaco).

Señales alentadoras de actividad clínica: Un paciente con melanoma metastásico que había progresado previamente con pembrolizumab adyuvante fue tratado con 0,024 mg/kg de WTX-330 administrados por vía intravenosa una vez cada dos semanas (IV Q2W) y logró una respuesta parcial no confirmada por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) al cabo de ocho semanas, sin indicios de enfermedad en la biopsia y con una marcada disminución de la captación en la tomografía por emisión de positrones (PET). Está pendiente una exploración confirmatoria para este paciente. Dos pacientes adicionales con cáncer colorrectal (CCR) microsatélite estable (MSS) fueron tratados con 0,032 mg/kg de WTX-330 IV Q2W y lograron enfermedad estable RECIST, uno durante 24 semanas con evidencia de actividad de biomarcadores tumorales.

Activación robusta de los biomarcadores inmunitarios: En los dos pacientes con CCR MSS con enfermedad estable se observaron evidencias de una mayor expansión y activación de las células T CD8+ antitumorales y de las células asesinas naturales (NK) en las biopsias tumorales realizadas durante el tratamiento y/o una regulación al alza de las firmas genéticas inmunitarias tumorales. Perfil de tolerabilidad emergente: Todos los pacientes presentaron toxicidades de leves a moderadas relacionadas con el tratamiento (fiebre, escalofríos, citopenias) asociadas principalmente a la primera dosis, sin acontecimientos adversos relacionados de grado 4 o 5. Éstos se correlacionaron con aumentos dependientes de la dosis de IFN?

e IP-10 periféricos. Dos pacientes experimentaron toxicidades limitantes de la dosis reversibles (mucositis de Grado 3, aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) de Grado 3) en el nivel de dosis de 0,032 mg/kg, incluido el paciente con CCR MSS con enfermedad estable prolongada que permaneció en tratamiento durante más de 6 meses tras la resolución de la mucositis. No se ha establecido una dosis máxima tolerada.

Programa de fase 1 ampliado: La empresa ha abierto dos brazos de expansión que evalúan 0,024 mg/kg de WTX-330. Entre los pacientes elegibles se incluyen aquellos con tumores sólidos sensibles a los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) que demuestren resistencia primaria o secundaria a la inmunoterapia (brazo A) y pacientes con tumores sólidos o linfoma para los que no esté aprobado o indicado el bloqueo con ICI (brazo B). Hasta la fecha se han inscrito dos pacientes en los brazos de expansión y han recibido al menos una dosis de WTX-330.

La interleucina-12 (IL-12) es una citocina bien reconocida como un prometedor agente terapéutico antitumoral debido a su gama de funciones que incluyen la activación de las células asesinas naturales (NK), las células T NK y las células T CD8+, la promoción de la presentación de antígenos de las células dendríticas (DC) y la producción de IFN-? La IL-12 nativa es altamente tóxica, y todos los métodos anteriores de administración de la molécula a dosis potencialmente eficaces han resultado en toxicidades sistémicas inmanejables o en falta de eficacia. Para aprovechar las potentes propiedades terapéuticas de la IL-12, es necesario desarrollar enfoques terapéuticos basados en la IL-12 localmente activos pero sistémicamente bloqueados.

WTX-330 fue diseñado para ser un profármaco de dosificación sistémica con capacidad para administrar IL-12 plenamente activa de forma selectiva en el microambiente tumoral mediante la activación intratumoral dirigida de la molécula INDUKINE, ampliando potencialmente la ventana terapéutica y promoviendo la activación local y la respuesta inmunitaria contra el tumor.