Arvinas, Inc. anunció los resultados iniciales de la parte de expansión de la cohorte de fase 2 (VERITAC) de un estudio de fase 1/2 con ARV-471, un novedoso degradador de la proteína del receptor de estrógeno (RE) PROTAC®. El ARV-471 se está desarrollando conjuntamente con Pfizer Inc. para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con RE positivo/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo (RE+/HER2-). En el ensayo VERITAC, el ARV-471 muestra un perfil de tolerabilidad favorable y demuestra una tasa de beneficio clínico del 38% (total n=71) (CBR: tasa de respuesta completa confirmada, respuesta parcial confirmada o enfermedad estable > 24 semanas), el criterio de valoración principal del ensayo.

Estos resultados son coherentes con la parte de la fase 1 de este ensayo. Las pacientes de VERITAC tenían una mediana de cuatro líneas de terapias previas, en una población en la que el 100% de las pacientes fueron tratadas con inhibidores previos de la quinasa dependiente de ciclina (CDK4/6), el 79% con fulvestrant previo y el 73% con quimioterapia previa. En el momento del corte de datos (6 de junio de 2022), el ARV-471 administrado a 200 mg (n=35) y 500 mg (n=36) demostró: Actividad antitumoral en el 100% de los pacientes tratados con inhibidores CDK4/6, medida por un CBR del 38% (total n=71) en todos los pacientes y del 51,2% en los pacientes con tumores ESR1 mutantes (n=41).

Una mediana de supervivencia libre de progresión (SLPm) preliminar de 3,7 meses, un criterio de valoración secundario clave, en todos los pacientes evaluables y de 5,7 meses en los pacientes con tumores ESR1 mutantes (n=41). Un perfil de tolerabilidad favorable, con la mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) notificados como de grado 1 o 2. Actualización clínica del ARV-471: Diseño del estudio: VERITAC es la porción de expansión de la cohorte de fase 2 de un ensayo de fase 1/2 de ARV-471 solo y en combinación con palbociclib en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2 (NCT04072952). En VERITAC, las pacientes fueron tratadas con 200 mg o 500 mg de ARV-471 con un criterio de valoración primario de RBC (RC, RP o DS > 24 semanas).

Los criterios de valoración secundarios incluyen la RUP, la RP, la SLP y la SG, así como la seguridad (EA) y la farmacocinética. Inscripción: En la fecha de corte de los datos, el 6 de junio de 2022, 71 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2- en la cohorte de expansión de VERITAC fueron tratadas una vez al día con dosis orales de ARV-471 a 200 mg (n=35) o 500 mg (n=36). El 100% de las pacientes fueron tratadas previamente con inhibidores CDK 4/6.

El 79% de las pacientes fueron tratadas previamente con fulvestrant. El 73% de las pacientes fueron tratadas previamente con quimioterapia. El 45% recibió quimioterapia en el entorno metastásico.

Datos de eficacia: Tasa de beneficio clínico (el criterio de valoración primario, definido como una respuesta completa confirmada, una respuesta parcial o una enfermedad estable = 24 semanas) en todas las pacientes (n=71) y en las pacientes con tumores que albergaban mutaciones del ESR1 (n=41): Todos los pacientes (200 mg y 500 mg, n=71): 38%; Pacientes con tumores que albergan mutaciones de ESR1 (n=41): 51,2%; Pacientes con tumores de tipo salvaje de ESR1 (n=25): 20%. Todos los pacientes con 200 mg (n=35): 37,1%; Pacientes con tumores que albergan mutaciones de ESR1 (n=19): 47%. Todos los pacientes a 500 mg (n=36): 39%; Pacientes con tumores que albergan mutaciones de ESR1 (n=22): 55%.

Supervivencia libre de progresión: Todos los pacientes que recibieron 200 mg o 500 mg qd de ARV-471 (n=71): mediana de 3,7 meses; Pacientes con tumores con mutaciones de ESR1 (n=41): mediana de 5,7 meses. Pacientes que recibieron 200 mg qd de ARV-471 (n=35): mediana de 3,5 meses; Pacientes con tumores ESR1 mutantes (n=19): mediana de 5,5 meses. En el momento del corte de datos, los datos de la cohorte de 500 mg estaban inmaduros y, por tanto, no se incluyeron en un análisis separado.

Datos de seguridad: El ARV-471 fue bien tolerado en ambos niveles de dosis. Los TRAE fueron principalmente de Grado 1 y 2, con 5 pacientes que experimentaron TRAE de Grado 3/4: cohorte de 200 mg: Grado 1 (n=13): 37%; Grado 2 (n=13): 37%; Grado 3 ó 4 (n=2): 6%; los TRAE de grado 3/4 en la cohorte de 200 mg fueron prolongación del QT de grado 3 (n=1) y trombocitopenia de grado 3 e hiperbilirrubinemia de grado 4 (n=1). Cohorte de 500 mg: Grado 1 (n=11): 31%; Grado 2 (n=9): 25%; Grado 3 ó 4 (n=3): 8%; los TRAE de grado 3/4 en la cohorte de 500 mg fueron fatiga de grado 3 (n=1), disminución del apetito de grado 3 (n=1) y neutropenia de grado 3 (n=1).

Hubo 1 interrupción debido a un acontecimiento adverso emergente del tratamiento (EAT) y ninguna reducción de la dosis en la cohorte de 200 mg. Hubo 2 interrupciones y 3 reducciones de dosis en la cohorte de 500 mg. Hitos previstos para 2022/2023: Iniciar un ensayo de fase 3 (primera visita del sujeto) con ARV-471 como tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer de mama metastásico ER+/HER2- (4Q 2022).

Iniciar un ensayo de fase 3 (primera visita del sujeto) con ARV-471 en combinación con palbociclib como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico ER+/HER2- (1Q 2023). Iniciar las dos primeras cohortes (primera visita del sujeto) e iniciar brazos adicionales con otras terapias dirigidas en el ensayo de combinación de fase 1b en curso (TACTIVE-U) (2023). Presentar los datos del ensayo de combinación de fase 1b con palbociclib (parte C del ensayo de fase 1/2) en una conferencia médica (1H 2023).