Avacta Group Plc anunció la presentación de los resultados provisionales del ensayo clínico de fase 1 del conjugado de fármaco peptídico AVA6000 en la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (?AACR?) en San Diego, Estados Unidos. Los resultados obtenidos hasta la fecha demuestran que AVA6000, el primer conjugado farmacológico peptídico de la cartera de productos de Avacta, presenta un perfil de seguridad favorable y que la concentración de la ojiva en la EMT produce respuestas múltiples en pacientes con niveles elevados de proteína de activación de fibroblastos (?FAPhigh?), lo que supone una prueba de concepto clínica para AVA6000 y una prueba de mecanismo para la plataforma de administración de fármacos pre|CISIONTM patentada. Muchos tumores sólidos presentan niveles más elevados de FAP en comparación con los tejidos sanos.

La tecnología pre|CISIONTM de Avacta está diseñada para aprovechar la especificidad tumoral de la expresión de la FAP haciendo que una ojiva terapéutica quede inerte con la fracción peptídica unida a la ojiva, hasta que se encuentra con la FAP y se escinde, liberando la ojiva activa en la TME. La liberación dirigida por FAP de la ojiva específicamente en la TME tiene como objetivo reducir el daño a los tejidos sanos y los efectos secundarios sistémicos, mejorando la tolerabilidad para los pacientes y permitiendo la optimización del esquema de dosificación para mejorar la eficacia. Los datos demuestran la prueba clínica de concepto de AVA6000 con respuestas de múltiples pacientes: Se completaron siete cohortes de dosis (n=42) en el brazo 1 del ensayo de fase 1a con un programa de dosificación cada tres semanas (?

tercer trimestre W?) en el momento del corte de datos el 11 de marzo de 2024. Los 42 pacientes inscritos fueron evaluables en cuanto a seguridad (medida de resultado primaria) y eficacia (medida de resultado secundaria). En el momento del corte de los datos, la inscripción continúa en el ensayo cada dos semanas (?

segundo trimestre W?) cohorte de dosis del brazo 2 de la fase 1. Para el análisis de la eficacia, las indicaciones de cáncer se clasificaron como FAPhigh (sarcoma de tejidos blandos y cáncer de glándulas salivales) o FAPmid (cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón y otras neoplasias malignas). Los pacientes con indicaciones consideradas FAPlow fueron excluidos del ensayo.

Entre los pacientes con cánceres FAPhigh (n=15), se observaron 2 respuestas parciales y 3 respuestas menores, incluyendo:? Una respuesta parcial duradera confirmada en un paciente varón de 60 años con diagnóstico de sarcoma pleomórfico indiferenciado con una duración de la respuesta de 34 semanas. Este paciente había progresado con la terapia anterior y los estudios de imagen demuestran una resolución casi completa de las metástasis pleurales con una reducción del 74% en la suma de los diámetros más largos según la versión 1.1 de RECIST; Una respuesta parcial no confirmada en un paciente varón de 79 años con cáncer de glándulas salivales con profundización de la respuesta hasta una reducción del 57% en la suma de los diámetros; Dos pacientes con liposarcoma desdiferenciado con respuestas menores de >12% de reducción en la suma de los diámetros; y Los cuatro respondedores anteriores permanecen en el estudio en el momento del corte de los datos.

Se observó enfermedad estable significativa de más de 16 semanas y/o respuesta en 10 pacientes, lo que dio lugar a una tasa de control de la enfermedad de 10/15 (67%). No se observaron respuestas entre los pacientes con indicaciones FAPmid (n=27) y se observó enfermedad estable >16 semanas en 10 pacientes para una tasa de control de la enfermedad de 10/27 (37%). El tratamiento con AVA6000 fue bien tolerado y se observó una reducción de las toxicidades emergentes del tratamiento relacionadas con AVA6000 en comparación con la doxorrubicina a dosis estándar, tanto con respecto a las toxicidades graves como a las leves o moderadas.

En cuanto a las toxicidades graves (grado 3-4), se observó una reducción pronunciada de la neutropenia en comparación con la doxorrubicina a dosis estándar (con AVA6000, el 16,7% de los pacientes notificaron neutropenia grave frente al 49% con doxorrubicina a dosis estándar). No hubo casos de neutropenia febril en el ensayo AVA6000 en comparación con el 16,5% de los pacientes que recibieron doxorrubicina sola. También se observaron reducciones en las toxicidades que repercuten en la calidad de vida (cualquier grado), incluidas las náuseas (notificadas por el 33,3% de los pacientes con AVA6000 frente al 67% con doxorrubicina) y las llagas en la boca (mucositis, 7,1% con AVA6000 frente al 41% con doxorrubicina).

Otras toxicidades con reducciones incluyen dolor musculoesquelético, pérdida de apetito y estreñimiento. Se observaron dos toxicidades limitantes de la dosis (insuficiencia cardiaca y neutropenia/trombocitopenia), pero en ambos casos se ampliaron las cohortes de dosis y se consideraron seguras. Así pues, el perfil de seguridad de AVA6000 administrado una vez cada tres semanas fue favorable en comparación con la doxorrubicina a dosis estándar y el primer brazo de la fase 1 no identificó una dosis máxima tolerada.

Los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos del ensayo demuestran que AVA6000 suministra una concentración elevada de doxorrubicina al microentorno tumoral en relación con el plasma, tal como se diseñó en la plataforma pre|CISION. Esta concentración de la ojiva en el TME se traduce en actividad antitumoral en tumores con alta expresión de PAF notificada. Además, la modelización exposición-respuesta y la comparación con la FAP sérica sugieren que la doxorrubicina derivada y libre se genera por escisión tumoral de AVA6000 frente a la escisión en sangre periférica.

Basándose en este perfil de seguridad de dosificación trisemanal tan favorable, Avacta continúa inscribiendo pacientes en el estudio de seguridad de dosificación quincenal. Los datos combinados de los estudios trisemanal y bisemanal proporcionarán información que permitirá a Avacta definir la dosis y el calendario que se utilizarán en los estudios de eficacia. Los pacientes podrán recibir dosis en paralelo en el estudio de ampliación de dosis bisemanal y Avacta sigue en vías de iniciar el estudio de eficacia de ampliación de dosis en el segundo semestre de 2024 en EE.UU..

Los datos del estudio de expansión se utilizarán para informar sobre la elección óptima de una única indicación para el estudio de eficacia de fase 2 que seguirá a las expansiones, sujeto a la aprobación de la FDA.