Bristol Myers Squibb ha anunciado que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha concedido la aprobación acelerada para KRAZATI® (adagrasib) en combinación con cetuximab como opción de tratamiento dirigido para pacientes adultos con cáncer colorrectal (CCR) localmente avanzado o metastásico con mutación KRASG12C, según determine una prueba aprobada por la FDA, que hayan recibido tratamiento previo con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en los resultados de la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la duración de la respuesta (DOR). La continuación de la aprobación para esta indicación puede estar supeditada a la verificación y descripción de un beneficio clínico en un ensayo confirmatorio.

La aprobación se basa en los resultados de las cohortes del estudio abierto de fase 1/2 KRYSTAL-1, que evaluó KRAZATI (600 mg comprimidos administrados por vía oral dos veces al día) en combinación con cetuximab en 94 pacientes con CCR muy pretratado portadores de una mutación KRASG12C. El estudio cumplió su criterio de valoración primario, con una ORR confirmada del 34% (n=94, IC del 95%: 25-45) para KRAZATI con cetuximab, todas ellas respuestas parciales. La mediana de DOR, uno de los criterios de valoración secundarios, fue de 5,8 meses (IC 95%: 4,2-7,6).

Las opciones actuales de tratamiento estándar de última línea dan lugar a tasas de respuesta limitadas (ORR del 1-6%) tras la progresión con quimioterapia ± inhibidores del VEGF/VEGFR. KRAZATI se asocia a las siguientes Advertencias y precauciones: Reacciones adversas gastrointestinales que incluyen diarrea, náuseas y vómitos, prolongación del intervalo QTc, hepatotoxicidad y enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis. En 2022, la FDA concedió la designación de terapia innovadora a KRAZATI en combinación con cetuximab para pacientes con CCR avanzado con mutación del gen KRASG12C cuyo cáncer haya progresado tras un tratamiento previo con determinada quimioterapia y una terapia anti-VEGF.

KRAZATI es un inhibidor irreversible de KRASG12C con una semivida larga (23 horas), farmacocinética (FC) dependiente de la dosis y penetración en el sistema nervioso central (SNC), que, en combinación con cetuximab puede potenciar la inhibición de la señalización dependiente de KRAS o superar la retroalimentación adaptativa. La empresa se asoció con QIAGEN para desarrollar un diagnóstico complementario (CDx) basado en tejidos para KRAZATI que ya está disponible. KRAZATI es una marca registrada de Mirati Therapeutics Inc, una empresa de Bristol Myers Squibb.

KRYSTAL-1 es un ensayo de fase 1/2 abierto, multicéntrico y con múltiples cohortes de expansión para determinar la seguridad y eficacia de KRAZATI en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) avanzado que albergan una mutación KRASG12C. El criterio de valoración primario para la cohorte de fase 2 del estudio KRYSTAL-1 fue la tasa de respuesta objetiva (ORR). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la duración de la respuesta (DOR).

El estudio KRYSTAL-1 fue financiado por Mirati Therapeutics Inc, una empresa de Bristol Myers Squibb.