CalciMedica, Inc. anunció la autorización de su solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) para el principal candidato a producto de la compañía, Auxora?, un potente y selectivo inhibidor de molécula pequeña de los canales CRAC que contienen Orai1, que se evaluará en un ensayo de fase 2 en lesión renal aguda (LRA) con insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda (IRHA) asociada. CalciMedica espera iniciar el ensayo, denominado KOURAGE, en el primer semestre de 2024 y los datos se esperan para 2025. La IRA se clasifica en estadios 1, 2 y 3 en función del grado de lesión renal.

En presencia de IRA, los estadios 2 y 3 de IRA, ambos clasificados como graves, exponen a los pacientes a un riesgo de muerte del 50% o más mientras están hospitalizados y en los 90 días posteriores al alta.1 Los supervivientes de una IRA grave pueden desarrollar o evolucionar a una enfermedad renal crónica, lo que conduce a una eventual necesidad de diálisis. En Estados Unidos hay aproximadamente 1,1 millones de pacientes que sufren una IRA en estadios 2 y 3, de los cuales más de la mitad presentan una IRCA asociada. Actualmente no existen terapias aprobadas para la LRA.

KOURAGE es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluará a 150 pacientes con IRA en estadios 2 y 3 que presentan IRA y reciben oxígeno mediante ventilación mecánica no invasiva, cánula nasal de alto flujo o ventilación obligatoria intermitente (VMI). Se estratificará a los pacientes según la clasificación del estadio de la IRA, así como según el uso de VMI. Los pacientes recibirán una infusión de cuatro horas de Auxora o placebo a 1,25 ml/kg como primera dosis, tras lo cual recibirán Auxora o placebo a 1,0 ml/kg a las horas 24, 48, 72 y 96.

El criterio de valoración primario del ensayo será la evaluación de los pacientes hasta el día 30 para determinar los días con vida, sin respirador y sin diálisis. Los criterios de valoración secundarios incluirán un compuesto de mortalidad por todas las causas, la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y la incidencia de diálisis durante un periodo de 90 días, también conocido como MAKE-90 (Major Adverse Kidney Events at 90 days). La IRA es una consecuencia frecuente de la neumonía grave por COVID-19 y en el ensayo CARDEA de CalciMedica, que estudió Auxora en pacientes con neumonía grave y crítica por COVID-19, los resultados mostraron una reducción de casi el 40% en la IRA notificada en los pacientes tratados con Auxora en comparación con los tratados con placebo.

En un análisis post-hoc de pacientes de CARDEA con función renal comprometida (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) en el momento de la inscripción, el fármaco fue bien tolerado y hubo un beneficio en la supervivencia de los pacientes tratados con Auxora en comparación con los que recibieron placebo. El análisis de biomarcadores a partir de muestras de sangre tomadas a más de 190 pacientes de CARDEA demostró que Auxora aumentaba la Angiopoietina-1 al tiempo que disminuía la Angiopoietina-2, lo que sugiere una estabilización del endotelio y el potencial para tratar la IRA. Por último, un trabajo publicado por terceros demostró que los niveles séricos elevados de IL?17, una citocina mediada por el canal CRAC, estaban diferencialmente elevados en pacientes críticos con LRA en estadios 2 y 3 en comparación con aquellos sin LRA, y la elevación se asoció de forma independiente tanto con la mortalidad hospitalaria como con los resultados adversos a largo plazo.

Los estudios preclínicos iniciales de CalciMedica en un modelo de lesión por isquemia/reperfusión (IRI) de IRA fueron alentadores. Una dosis única de Auxora tras una IRI aumentó la TFG en un 61% y disminuyó la infiltración de células mononucleares (inflamatorias) en un 30%. Otros detalles de este estudio y los resultados del estudio preclínico más reciente de CalciMedica sobre dosis múltiples de Auxora administradas a lo largo de varios días e iniciadas tras un intervalo de tiempo mayor tras la IRI también fueron sólidos y se presentarán en la 29ª Conferencia Internacional sobre IRA y Terapia Renal Sustitutiva Continua que tendrá lugar del 12 al 15 de marzo de 2024 en San Diego, California.

El principal compuesto clínico de CalciMedica, Auxora?, es una pequeña molécula inhibidora potente y selectiva de los canales CRAC que contienen Orai1 que se está desarrollando para su uso en pacientes con enfermedades inflamatorias e inmunológicas agudas. Los canales CRAC se encuentran en muchos tipos celulares, incluidas las células acinares pancreáticas, las células del endotelio pulmonar y las células del sistema inmunitario, donde la activación aberrante de estos canales puede desempeñar un papel clave en la patobiología de los síndromes inflamatorios agudos y crónicos. Auxora se está evaluando actualmente en: (i) un ensayo de fase 2b para la pancreatitis aguda (PA) con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) acompañante, denominado CARPO, (ii) un ensayo de fase 1/2 patrocinado por un investigador, denominado CRSPA, que se está llevando a cabo en pacientes pediátricos con toxicidad pancreática inducida por asparaginasa (AIPT) como efecto secundario del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica con asparaginasa, y (iii) un estudio farmacodinámico de fase 2 de rango de dosis en pacientes críticos de COVID-19, con un ensayo de fase 2 en AKI, llamado KOURAGE que se espera iniciar en la primera mitad de 2024.

Actualmente no existen terapias aprobadas para tratar ni la PA, ni la AIPT, ni la IRA. En ensayos anteriores, los pacientes respondieron bien a Auxora independientemente de la gravedad o la causa de la enfermedad. CalciMedica también está explorando el potencial del tratamiento con Auxora para otras indicaciones agudas, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda.