Vertex Pharmaceuticals Incorporated y CRISPR Therapeutics anunciaron que los dos ensayos pivotales de autotemcel exagamglogénico (exa-cel) en pacientes con beta talasemia dependiente de transfusión (TDT) o anemia falciforme grave (ECF) cumplieron los criterios de valoración primarios y secundarios clave en los análisis provisionales preespecificados. Los resultados se presentan en el Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA). Nuevos datos de los análisis provisionales preespecificados en los ensayos pivotales de exa-cel: Tanto CLIMB-111 como CLIMB-121 cumplieron su criterio de valoración primario y su criterio de valoración secundario clave en los análisis provisionales preespecificados para cada ensayo. Estos análisis evaluaron la eficacia y la seguridad de exa-cel en pacientes con TDT o ECF en los ensayos de fase 3 en curso, así como en el ensayo de seguimiento a largo plazo CLIMB-131. Los datos compartidos proceden de 83 pacientes (48 con TDT y 35 con ECF) tratados con exa-cel con un seguimiento de hasta 43,7 meses. Todos los pacientes tratados con exa-cel demostraron un beneficio clínico, y estos datos siguen demostrando el perfil potencialmente transformador de exa-cel. De los 48 pacientes con TDT que habían recibido exa-cel en el momento del análisis, más de la mitad (58,3%) tienen genotipos asociados con la enfermedad grave, beta-cero/beta-cero u otros genotipos graves similares a beta-cero. En el momento del corte de datos, 27 pacientes con TDT eran evaluables para el criterio de valoración primario y el secundario clave. 24/27 (88,9%) alcanzaron el criterio de valoración primario de independencia de las transfusiones durante al menos 12 meses consecutivos (IT12) y el criterio de valoración secundario de independencia de las transfusiones durante al menos 6 meses consecutivos (IT6) con una hemoglobina media ponderada de al menos 9 g/dl (IC del 95%: 70,8%, 97,6%; Los aumentos de la hemoglobina total se produjeron pronto, en los primeros meses, y se mantuvieron con el tiempo. En el análisis de todos los pacientes que recibieron exa-cel, la hemoglobina total media fue de =11 g/dL en el mes 3 y de =12 g/dL a partir del mes 6, con una distribución pancélica de la hemoglobina fetal. La proporción media de alelos BCL11A editados se mantuvo estable a lo largo del tiempo en la médula ósea y la sangre periférica, lo que indica el éxito de la edición permanente en las células madre hematopoyéticas a largo plazo. Los pacientes también presentaron mejoras clínicamente significativas en los resultados comunicados por los pacientes. Eficacia de exa-cel en pacientes con anemia falciforme grave; De los 35 pacientes con anemia falciforme que habían recibido exa-cel en el momento del análisis, 17 pacientes eran evaluables para el criterio de valoración primario y secundario clave en el momento del corte de datos. 16/17 (94,1%) alcanzaron el criterio de valoración primario de ausencia de crisis vaso-oclusivas (CVO) durante al menos 12 meses consecutivos (CV12) (IC 95%: 71,3%, 99,9%; P=0,0001). La duración media sin COV fue de 18,7 meses, con un máximo de 36,5 meses. 17/17 (100%) lograron el criterio de valoración secundario clave de estar libres de hospitalizaciones relacionadas con COV durante al menos 12 meses consecutivos (HF12) (IC 95%: 80,5%, 100,0%; P < 0,0001). El único paciente que no logró la FV12 sí logró la HF12 y tiene un complejo conjunto de comorbilidades, incluido un historial de dolor crónico. Un paciente que alcanzó la FV12 tuvo una VOC 22,8 meses después de la infusión de exa-cel en el contexto de una infección por parvovirus. Desde entonces, este paciente se ha recuperado totalmente de la infección y ha estado libre de VOC. Los aumentos de hemoglobina fetal y hemoglobina total se produjeron pronto, en los primeros meses, y se mantuvieron a lo largo del tiempo. En el análisis de todos los pacientes que recibieron exa-cel, la hemoglobina fetal media era superior al 30% de la hemoglobina total en el mes 3 y luego se mantuvo en aproximadamente el 40,0% durante el seguimiento, con una distribución pancélica. La proporción media de alelos BCL11A editados se mantuvo estable a lo largo del tiempo en la médula ósea y la sangre periférica, lo que indica el éxito de la edición permanente en las células madre hematopoyéticas a largo plazo. Los pacientes también presentaron mejoras clínicamente significativas en los resultados comunicados por los pacientes.
Seguridad de exa-cel en todos los pacientes

El perfil de seguridad de exa-cel fue en general coherente con el acondicionamiento mieloablativo con busulfán y el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Todos los pacientes injertaron neutrófilos y plaquetas tras la infusión de exa-cel.

Como se informó anteriormente, dos pacientes de TDT tuvieron acontecimientos adversos graves (EAG) considerados relacionados con exa-cel. Un paciente tuvo tres EAG considerados relacionados con exa-cel: linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), síndrome de dificultad respiratoria aguda y cefalea, y un EAG de síndrome de neumonía idiopática que se consideró relacionado tanto con exa-cel como con busulfán. Los cuatro SAE se produjeron en el contexto de HLH en el periodo periinjerto y se han resuelto. Un paciente tuvo SAE de retraso en el injerto de neutrófilos y trombocitopenia, ambos considerados relacionados con el exa-cel y el busulfán, y ambos SAE se han resuelto. Entre los 35 pacientes con ECF, no hubo ningún EAS que se considerara relacionado con el exa-cel.

También como se informó anteriormente, un paciente adulto con ECF desarrolló neumonía e insuficiencia respiratoria tras una infección por SARS-CoV-2, que le causó la muerte. El investigador evaluó los acontecimientos como no relacionados con exa-cel. No se produjeron otras muertes o interrupciones, y no ha habido neoplasias malignas en ninguno de los dos estudios.