Nurix Therapeutics, Inc. anunció la presentación de datos clínicos actualizados del NX-5948, un degradador biodisponible por vía oral de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que se está evaluando en un ensayo clínico de fase 1a/b en curso en adultos con neoplasias malignas de células B en recaída o refractarias, incluidas la LLC y el linfoma no hodgkiniano (LNH). La Dra. Kim Linton, M.B.Ch.B, MRCP, Ph.D., FRCP, profesora titular de la Universidad de Manchester, asesora en The Christie NHS Foundation Trust e investigadora del ensayo clínico, presentó los datos en una sesión oral en el Congreso de la Asociación Europea de Hematología, que se celebra del 13 al 16 de junio de 2024 en Madrid, España. Los datos presentados en la EHA incluyen los hallazgos de seguridad para todos los pacientes del estudio de fase 1a de escalada de dosis independientemente del diagnóstico (n=79) e incluyen los hallazgos de eficacia para aquellos pacientes con LLC en recaída o refractaria (n=31).

Los pacientes fueron tratados con NX-5948 a dosis que oscilaban entre 50 mg y 600 mg una vez al día por administración oral. El NX-5948 fue bien tolerado en todas las dosis evaluadas, con acontecimientos adversos emergentes del tratamiento más comunes de púrpura/contusión, trombocitopenia y neutropenia. Entre los pacientes con LLC evaluables desde el punto de vista de la eficacia (n=26), el tratamiento con NX-5948 dio lugar a una sólida tasa de respuesta objetiva (ORR) del 69,2% en todas las dosis probadas, con respuestas observadas ya en la primera exploración (8 semanas) y con muchos pacientes que experimentaron una profundización de su respuesta con un mayor tiempo de tratamiento.

Todas las respuestas seguían en curso a partir del corte de datos del 17 de abril. Esta cohorte de pacientes con LLC era una población muy pretratada que había recibido una mediana de cuatro líneas previas de terapia (intervalo = 2?14), incluidos inhibidores covalentes de BTK previos (96,8%), inhibidores de BCL2 previos (90,3%) e inhibidores no covalentes de BTK previos (25,8%). Al inicio del estudio, un gran número de pacientes presentaba mutaciones asociadas a la resistencia a los inhibidores de BTK, incluidas mutaciones en BTK (43,3%) y PLC2G (20,0%).

Las características de mal pronóstico eran comunes, incluyendo mutaciones en TP53 (46,7%), y dos pacientes (6,5%) tenían afectación del sistema nervioso central (SNC). Se observaron respuestas en todas las poblaciones independientemente del tratamiento previo, las mutaciones basales o la afectación del SNC. El Dr. Linton también presentó un informe de caso actualizado que detallaba la respuesta de un paciente que entró en el estudio con LLC con afectación del SNC tras haber recibido tres terapias previas, incluido el tratamiento con un inhibidor de la BTK.

Tras el tratamiento diario con 100 mg, y posteriormente 300 mg, de NX-5948, el paciente mostró una respuesta cada vez más profunda que se aproximaba a los criterios de respuesta completa a las 36 semanas, con eliminación de células malignas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) a las 24 semanas. Otro informe de caso presentado por la empresa se refería a un paciente que había recibido once líneas previas de terapia, incluidos todos los inhibidores de BTK disponibles (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib y pirtobrutinib). Tras el tratamiento diario con 200 mg de NX-5948, la paciente logró una respuesta en la semana 8 que se profundizó con el tiempo y se mantuvo con más de 6 meses de seguimiento.

El NX-5948 es una pequeña molécula degradadora de la BTK en fase de investigación, biodisponible por vía oral y penetrante en el cerebro. El NX-5948 se está evaluando actualmente en un ensayo clínico de fase 1 en pacientes con neoplasias malignas de células B en recaída o refractarias, incluida la leucemia linfocítica crónica / linfoma linfocítico pequeño (LLC /SLL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) y macroglobulinemia de Waldenstrom (WM).