ORIC Pharmaceuticals, Inc. presentó tres pósteres preclínicos y una presentación oral preclínica en la Reunión Anual de la Asociación Americana de Investigación del Cáncer (AACR) de 2022. ORIC-533: Inhibidor de CD73: ORIC-533 es un pequeño inhibidor de moléculas altamente potente y biodisponible por vía oral de CD73 que ha demostrado una inhibición más potente de la adenosina en los estudios preclínicos en comparación con un enfoque de anticuerpos y otros inhibidores de moléculas pequeñas de la vía de la adenosina, y actualmente se está estudiando en un ensayo de fase1b en el mieloma múltiple. Presentación oral: Optimizaciones que conducen a ORIC-533: Un potente inhibidor de CD73 biodisponible por vía oral que restablece la inmunidad antitumoral en entornos de alto AMP.

Conclusiones clave de las presentaciones: El perfil del candidato a mejor inhibidor de CD73 de su clase fue cumplido por ORIC-533 en los análisis preclínicos. En un ensayo autólogo ex vivo con aspirados de médula ósea de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, la inhibición de CD73 estimuló las células dendríticas plasmocitoides y las células T activadas. El ORIC-533, en varios niveles de dosis, superó la supresión inmunitaria y desencadenó una lisis significativa y la muerte celular de las células del mieloma múltiple en un ensayo compuesto por el microambiente de la médula ósea autóloga.

Estos resultados demuestran que el agente único ORIC-533 inhibe potentemente la vía de la adenosina, lo que restablece la inmunidad antitumoral y, por lo tanto, tiene potencial como tratamiento para pacientes con mieloma múltiple. ORIC-114: Inhibidor del EGFR/HER2: El ORIC-114 es un inhibidor irreversible, penetrante en el cerebro y biodisponible por vía oral, diseñado para dirigirse selectivamente al EGFR y al HER2 con alta potencia contra las mutaciones de inserción del exón 20, y actualmente se está estudiando en un ensayo de fase 1b en pacientes con tumores sólidos avanzados con alteraciones del exón 20 del EGFR o del HER2 o con amplificaciones del HER2. Conclusiones clave de la presentación: La administración oral de ORIC-114 produjo regresiones tumorales en un modelo de CPNM con exón 20 del EGFR, con una eficacia superior a la de CLN-081 y BDTX-189.

Estudios preclínicos adicionales confirmaron la penetración en el cerebro y la exposición libre no ligada en el SNC, lo que se tradujo en una mayor actividad antitumoral en comparación con el mobocertinib (TAK-788) en un modelo de CPNM intracraneal. Estos datos confirman que el ORIC-114 es un inhibidor del exón 20 del EGFR potente, selectivo, irreversible y penetrante en el cerebro, y un candidato terapéutico prometedor, incluso para los pacientes con metástasis en el SNC. Programa de inhibidores de PLK4: El programa de inhibidores de PLK4 es un programa terapéutico de moléculas pequeñas destinado a abordar un mecanismo de resistencia innata que se encuentra en un subconjunto de cánceres de mama, concretamente una interacción letal sintética de la inhibición de la polo-como-cinasa 4 (PLK4) en tumores que presentan una amplificación del ADN TRIM37.

Conclusiones clave de la presentación: El ORIC descubrió nuevos inhibidores de pequeñas moléculas, potentes y biodisponibles por vía oral, de la PLK4 que son altamente selectivos, incluso contra las quinasas aurora estrechamente relacionadas y la PLK1-3. La evaluación de la viabilidad celular en un panel de líneas celulares de cáncer reveló que los inhibidores de PLK4 altamente selectivos de ORIC mostraron una mayor potencia en las líneas celulares de cáncer con alto nivel de TRIM37 en comparación con las líneas celulares con bajo nivel de TRIM37. Es importante destacar que la potencia celular en las células cancerosas con alto nivel de TRIM37 se rescató con la eliminación de TRIM37, lo que ilustra que los inhibidores selectivos de PLK4 muestran una letalidad sintética con la amplificación de TRIM37. La administración oral de los inhibidores de PLK4 ORIC dio lugar a una fuerte actividad antitumoral de los tumores de xenoinjerto de TRIM37 alto, con los correspondientes efectos farmacodinámicos y sin pérdida de peso corporal.