Antisense Therapeutics Limited ha anunciado los resultados de un primer estudio sobre el antisentido de CD49d en un modelo de ratón de distrofia muscular de cinturas de extremidades R2. La LGMDR2 es una enfermedad muscular genética poco frecuente que está causada por mutaciones en el gen de la disferlina que conducen a una reducción significativa o a la ausencia de los niveles de proteína de la disferlina en las fibras musculares. La pérdida de disferlina se produce tanto en machos como en hembras con la enfermedad denominada disferlinopatía o LGMDR2. La LGMDR2 se caracteriza por inflamación muscular, fibrosis,
adiposidad y debilidad progresiva en los músculos proximales de la zona de la cadera y el hombro con pérdida de la deambulación y la función de las extremidades superiores en la edad adulta. La LGMDR2 afecta a 1 de cada 125.000 personas. No existen agentes modificadores de la enfermedad en desarrollo avanzado y ningún tratamiento ha demostrado ser beneficioso para frenar la progresión de la enfermedad. Este primer estudio sobre el antisentido de CD49d en el modelo de ratón LGMDR2 se realizó en colaboración con expertos en enfermedades musculares genéticas del Instituto de Investigación Infantil Murdoch de Melbourne y la Fundación Jain de EE UU. En el estudio, los ratones Bla/J fueron tratados con un oligonucleótido antisentido del CD49d en tres niveles de dosis una vez por semana durante seis semanas, con un oligonucleótido de control negativo correspondiente en los mismos niveles de dosis. El estudio también incluyó ratones Bla/J no tratados y ratones sanos como controles. Los resultados mostraron que a la dosis baja de 5mg/kg/semana de ASO, los niveles de ARN de CD49d, y de células T CD8 y de macrófagos F4/80 en el músculo del cuádriceps se redujeron significativamente en un 42%, 86% y 70% respectivamente, en comparación con los niveles observados en los ratones dosificados al nivel de dosis de 5mg/kg/semana
del oligonucleótido de control. También se observó una reducción significativa del ARN de los CD8 frente a los Bla/J de control no tratados. En particular, en el músculo del cuádriceps de las hembras de los ratones de control no tratados, había 2,5 veces más ARN F4/80 que en los ratones macho. El F4/80 es un marcador de los macrófagos, que son células inmunitarias clave implicadas en la enfermedad, y el aumento de estas células es indicativo de una enfermedad más activa en los ratones hembra. El tratamiento con ASO en los ratones hembra logró una reducción significativa del ARNm de las células F4/80 y CD8 en el músculo cuádriceps. En estos mismos ratones hembra, se observó una tendencia a la reducción de
del 38% en el ARN de CD49d en comparación con los Bla/J no tratados en otro músculo proximal llamado Psoas. Dadas estas observaciones, el siguiente estudio se realizará en los ratones hembra, tal y como se acordó con los expertos de la Fundación Jain. Los resultados de esta primera investigación sobre el potencial de un fármaco antisentido del CD49d en el modelo de ratón deficiente de disferlina Bla/J han demostrado que el uso de una dosis baja del fármaco reduce el ARN de la célula inmunitaria objetivo y clave en el músculo. Los resultados apoyan los planes de la empresa de avanzar en la segunda fase del programa con un estudio de seguimiento en el mismo modelo de ratón para probar el potencial de la dosis baja para reducir los niveles de adiposidad (grasa), la pérdida de músculo y el daño. El segundo estudio está previsto para el 3Q/4QCY22 y está diseñado para durar cuatro meses, con resultados que se obtendrán poco después. El uso de ATL1102 como tratamiento de la disferlinopatía está contemplado en la solicitud de patente de ANP PCTAU2020/050445 dirigida a modificar el rendimiento muscular mediante la reducción de la adiposidad muscular. La solicitud provisional 2021903024, presentada recientemente, también reivindica el uso del ATL1102 para reducir la trombospondina-1, que se considera beneficiosa para el tratamiento de la enfermedad. Los datos de los estudios con ratones Bla/J pueden utilizarse para apoyar la tramitación de estas reivindicaciones y la presentación de una nueva solicitud de patente.