Processa Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado los resultados positivos de su ensayo de fase 1B de Capecitabina de Nueva Generación (NGC) en curso. Los datos recogidos han permitido a Processa estimar la cronología de la inhibición irreversible de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) y la formación de nueva DPD tras la administración de PCS6422. También se identificaron regímenes NGC (es decir, una variedad de regímenes de PCS6422 combinados con una variedad de regímenes de capecitabina) que son seguros con diferentes perfiles de exposición sistémica y tumoral al 5-FU.

Estos hallazgos permitirán a Processa evaluar múltiples regímenes con diferentes exposiciones tumorales al 5-FU en el ensayo de fase 2B con el fin de identificar los regímenes de NGC que proporcionan un perfil de eficacia-seguridad mejorado respecto a la terapia actual. Durante las primeras 24 a 72 horas después de la administración del PCS6422 en el ensayo de fase 1B, menos del 10% del 5-FU se convirtió en los metabolitos que sólo causan efectos secundarios (es decir, catabolitos), significativamente menos que el 80% notificado para la capecitabina aprobada por la FDA. La potencia del NGC (estimada a partir de la exposición sistémica al 5-FU) fue aproximadamente 50 veces mayor que la potencia de la capecitabina aprobada por la FDA.

Además, se comprobó que la vida media del 5-FU tras la administración inicial del PCS6422 y la capecitabina era significativamente mayor, de 2 a 6 horas, frente a la vida media típica del 5-FU, de aproximadamente 45 minutos, tras la administración de capecitabina. Dado que la exposición al 5-FU depende tanto del régimen de PCS6422 como del régimen de capecitabina, Processa ha identificado tanto regímenes de NGC que son seguros como regímenes que causan toxicidades limitantes de la dosis, como se vio con un paciente en el ensayo de fase 1B que tenía un cáncer progresivo en estadio 4. Este paciente tuvo neutropenia de grado 4, fue ingresado en el hospital y posteriormente murió.

La Capecitabina de Nueva Generación (NGC) es una combinación de un régimen de PCS6422 y otro de capecitabina. La capecitabina es una fluoropirimidina, al igual que el 5-Fluorouracilo (5-FU), el principal metabolito de la capecitabina, que sigue siendo la piedra angular del tratamiento de muchos tipos de cáncer en unos dos millones de pacientes al año. La capecitabina es un profármaco oral del 5-FU y está aprobada como terapia de primera línea para el cáncer colorrectal y de mama metastásico.

Los efectos adversos de la capecitabina, como el desarrollo del síndrome de la mano-pie por los catabolitos del 5-FU (por ejemplo, la a-fluoro-ß-alanina (F-Bal)) y la neutropenia por los anabolitos del 5-FU (por ejemplo, los metabolitos de los fosfatos), pueden tener efectos adversos graves en las actividades diarias del paciente, en su calidad de vida y requerir potencialmente interrupciones-ajustes de la dosis o la interrupción de la terapia, todo lo cual da lugar a una terapia tumoral subóptima. El PCS6422 es un inhibidor oral, potente, selectivo e irreversible de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la enzima que metaboliza rápidamente el 5-FU en catabolitos que pueden causar efectos secundarios limitantes de la dosis. La formación de anabolitos del 5-FU en las células cancerosas y en las normales no depende de la DPD.

Al combinar los regímenes de PCS6422 y capecitabina, el cambio en el metabolismo del 5-FU y, por lo tanto, la eliminación, da lugar a un aumento de la potencia de la capecitabina, determinada por la exposición sistémica del 5-FU por cada mg de capecitabina administrado. El resultado es que se necesita menos capecitabina para eliminar las células cancerosas y para tratar a cada paciente. Hasta la fecha, Processa ha descubierto que la inhibición irreversible de la DPD por el PCS6422 puede alterar la eliminación del 5-FU haciendo que el NGC sea significativamente más potente (más de 50 veces más potente) y conduciendo potencialmente a niveles más altos de los anabolitos que pueden matar a las células cancerosas y normales que se replican, causando efectos secundarios que limitan la dosis, como la neutropenia.

Al administrar NGC a los pacientes con cáncer, el equilibrio entre anabolitos y catabolitos cambia en función de los regímenes de dosificación de PCS6422 y capecitabina utilizados, lo que hace que el perfil de eficacia y seguridad de NGC sea diferente al de la capecitabina aprobada por la FDA y requiere una evaluación más profunda de los regímenes de PCS6422 y capecitabina para determinar los regímenes óptimos de capecitabina de nueva generación para los pacientes. El mercado previsto para la NGC es de 500 millones a 1.000 millones de dólares en EE.UU. para el tratamiento del cáncer colorrectal y de más de 1.000 millones de dólares dentro de EE.UU. para el tratamiento de los numerosos cánceres en los que se utiliza la capecitabina. El mercado potencial mundial del NGC para el cáncer colorrectal supera los 1.000 millones de dólares.