Rezolute, Inc. ha anunciado los resultados positivos de su estudio de fase 2b RIZE de RZ358 en pacientes con hiperinsulinismo congénito (HI), que se dieron a conocer en una presentación oral de última hora en la Reunión Anual de la Sociedad de Endocrinología Pediátrica 2022. El estudio superó las expectativas de corrección de la hipoglucemia, incluyendo una reducción altamente significativa de ~75% en los eventos de hipoglucemia por glucómetro en sangre (BGM), así como el tiempo de hipoglucemia por monitoreo continuo de glucosa (CGM). El estudio RIZE inscribió a un grupo diverso de pacientes con HI congénita con una edad media de 6,5 años, incluyendo 16 pacientes de entre 2 y 6 años, y con una hipoglucemia sustancial continuada a pesar de estar con las terapias actualmente disponibles.

Durante un robusto periodo de cribado y de rodaje en el estándar de atención estable, el paciente medio del estudio RIZE fue hipoglucémico durante el 23% de su tiempo total monitorizado con un MCG, lo que se corroboró al tener una media de 16 eventos de hipoglucemia por semana mediante el glucómetro en sangre en el punto de atención. También hubo una cantidad significativa de hipoglucemias graves al inicio (definidas por valores de glucosa inferiores a 50 mg/dL). El RZ358 se administró mediante una infusión intravenosa de treinta minutos cada dos semanas durante un periodo de tratamiento de 8 semanas en cuatro cohortes secuenciales que iban de 3 a 9 mg/kg.

El RZ358 dio lugar a una reducción superior al 50% con respecto a la línea de base en los eventos de hipoglucemia general ( < 70 mg/dL) y grave ( < 50 mg/dL) (por BGM) y en el tiempo de hipoglucemia (por CGM) en el grupo agrupado de pacientes en todas las dosis. Se observó una mayor magnitud de mejora de ~75% en las dosis terapéuticas previstas de 6 mg/kg y 9 mg/kg. Las concentraciones sanguíneas del RZ358 fueron altamente predecibles y proporcionales a la dosis, sin impacto aparente de factores relevantes para esta población de pacientes, como la distribución de la edad, las aversiones a los alimentos o la absorción y tolerabilidad gastrointestinal.

Se observó una clara respuesta a la dosis y a la exposición con el RZ358. Un comité de revisión de la seguridad, compuesto por tres investigadores expertos en IH congénito, se reunió a lo largo del estudio para revisar y confirmar la seguridad antes de la escalada de dosis. El RZ358 fue generalmente seguro y bien tolerado en todo el rango de dosis y edad estudiado.

No se produjeron reacciones adversas al fármaco, interrupciones del estudio ni casos de hiperglucemia clínicamente significativa. Los niveles sanguíneos observados del RZ358 estuvieron muy por debajo de los niveles probados con seguridad en estudios toxicológicos a largo plazo en primates no humanos. Hubo una alta tasa de respuesta de los pacientes al RZ358, como lo demuestra el porcentaje de pacientes que lograron mejoras en la hipoglucemia a través de diferentes umbrales clínicamente relevantes.

En particular, con la dosis máxima, todos los pacientes lograron al menos una mejora del 50%, y todos menos uno lograron al menos una mejora del 75%, lo que indica que las reducciones sustanciales de la hipoglucemia observadas de media fueron experimentadas casi universalmente por la amplia variedad de pacientes con HI congénito en todo el estudio. RIZE es un estudio de fase 2b, multicéntrico, abierto y de dosis repetidas, diseñado para evaluar la seguridad y la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia glucémica de RZ358 administrado bimensualmente durante 8 semanas en pacientes con hiperinsulinismo congénito cuya hipoglucemia no se controlaba adecuadamente con las terapias estándar. Un total de 23 pacientes participaron en el estudio en cuatro cohortes de dosis secuenciales que iban de 3 mg/kg a 9 mg/kg.

Los efectos del RZ358 sobre la hipoglucemia se evaluaron mediante un monitor continuo de glucosa (tiempo de hipoglucemia) y la glucosa en sangre autocontrolada por glucómetro (eventos de hipoglucemia). El RZ358 es un anticuerpo monoclonal humano que se une a un sitio alostérico único en los receptores de insulina en el hígado, la grasa y el músculo. El anticuerpo contrarresta los efectos de la insulina elevada en el organismo modificando la unión, la señalización y la actividad de la insulina para mantener los niveles de glucosa en un rango normal.

Rezolute cree que el RZ358 es ideal como terapia potencial para el hiperinsulinismo congénito (IH) y otras afecciones caracterizadas por niveles excesivos de insulina. Como el RZ358 actúa a continuación de las células beta, tiene el potencial de ser universalmente eficaz en el tratamiento del HI congénito, independientemente del defecto genético causante. El RZ358 recibió la designación de medicamento huérfano en los Estados Unidos y la Unión Europea, así como la designación de enfermedad rara pediátrica en los Estados Unidos.