SpringWorks Therapeutics, Inc. ha anunciado que ha iniciado la presentación de una solicitud de nuevo fármaco (NDA) a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) para el mirdametinib, un inhibidor de MEK en fase de investigación, en pacientes pediátricos y adultos con neurofibromatosis tipo 1 asociada a neurofibromas plexiformes (NF1-PN). La presentación de la NDA incluye datos del ensayo de fase 2b ReNeu, un estudio multicéntrico y abierto que se abrió en 50 centros de EE.UU. y en el que participaron 114 pacientes de dos cohortes (pediátrica y adulta). El criterio de valoración primario fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada, definida como = 20% de reducción del volumen del tumor diana, medida mediante IRM y evaluada por una Revisión Central Independiente Ciega (RCIC).

En la fecha de corte de los datos, el 20 de septiembre de 2023, la tasa de respuesta objetiva confirmada por BICR fue del 52% en pacientes pediátricos y del 41% en pacientes adultos. El tratamiento con mirdametinib mostró respuestas profundas y duraderas y demostró mejoras significativas en las medidas de resultado secundarias clave comunicadas por los pacientes. Los pacientes pediátricos y adultos del ensayo ReNeu experimentaron mejoras estadísticamente significativas con respecto al inicio en el dolor, la calidad de vida y la función física, evaluadas a través de múltiples herramientas de resultados comunicados por los pacientes.

En general, el mirdametinib fue bien tolerado en el ensayo, y la mayoría de los acontecimientos adversos (AA) fueron de grado 1 o grado 2. Los EA notificados con más frecuencia fueron erupción cutánea, diarrea y vómitos en la cohorte pediátrica y erupción cutánea, diarrea y náuseas en la cohorte adulta. La FDA y la Comisión Europea han concedido la designación de medicamento huérfano al mirdametinib para el tratamiento de la NF1. La FDA también ha concedido la designación de Vía Rápida para el tratamiento de pacientes = 2 años de edad con NF1-PN que estén progresando o causen una morbilidad significativa.

En julio de 2023, la FDA concedió al mirdametinib la designación de Enfermedad Pediátrica Rara para el tratamiento de la NF1, lo que permite optar a un vale de revisión prioritaria tras la aprobación de la FDA. SpringWorks espera completar la presentación de la NDA en el segundo trimestre de 2024. ReNeu (NCT03962543) es un ensayo de fase 2b abierto, multicéntrico y en curso que evalúa la eficacia, seguridad y tolerabilidad del mirdametinib en pacientes de dos años o más con una NP inoperable asociada a la NF1 que causa una morbilidad significativa.

En el estudio se inscribieron 114 pacientes para recibir mirdametinib a una dosis de 2 mg/m2 dos veces al día (dosis máxima de 4 mg dos veces al día) sin tener en cuenta la alimentación. El mirdametinib se administra por vía oral en un programa de dosificación de 3 semanas sí, 1 semana no y tiene una formulación pediátrica (comprimido dispersable) para pacientes que no pueden tragar una pastilla. El criterio de valoración primario del ensayo ReNeu es la tasa de respuesta objetiva confirmada, definida como = 20% de reducción del volumen del tumor diana medida por IRM y evaluada por BICR.

Los criterios de valoración secundarios incluyen la seguridad y la tolerabilidad, la duración de la respuesta y los cambios desde el inicio en los resultados comunicados por los pacientes. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno genético raro que surge de mutaciones en el gen NF1, que codifica para la neurofibromina, un supresor clave de la vía MAPK.1,2 La NF1 es la forma más común de neurofibromatosis, con una incidencia global al nacer estimada de aproximadamente 1 de cada 2.500 individuos, y aproximadamente 100.000 pacientes que viven con NF1 en Estados Unidos.3,4 El curso clínico de la NF1 es heterogéneo y se manifiesta en una variedad de síntomas a través de numerosos sistemas orgánicos, incluyendo pigmentación anormal, deformidades esqueléticas, crecimiento tumoral y complicaciones neurológicas, como el deterioro cognitivo.5 Los pacientes con NF1 tienen una reducción media de su esperanza de vida de ocho a 15 años en comparación con la población general. Los pacientes con NF1 tienen aproximadamente un 30-50% de riesgo de por vida de desarrollar neurofibromas plexiformes, o NP, que son tumores que crecen en un patrón infiltrativo a lo largo de la vaina del nervio periférico y que pueden causar desfiguración grave, dolor y deterioro funcional; en casos raros, los NF1-PN pueden ser mortales.6,7 Los pacientes con NF1-PN también pueden experimentar manifestaciones adicionales, como déficits neurocognitivos y retrasos en el desarrollo.

Los NF1-PN se diagnostican con mayor frecuencia en las dos primeras décadas de vida.9 Estos tumores pueden ser agresivos y se asocian a morbilidades clínicamente significativas; por lo general, crecen más rápidamente durante la infancia.10,11 La extirpación quirúrgica de estos tumores es un reto debido al patrón de crecimiento tumoral infiltrativo a lo largo de los nervios y puede provocar daños permanentes en los nervios y desfiguración.12 Los inhibidores de MEK han surgido como una clase validada de tratamiento para la NF1-PN.13 El mirdametinib es un potente inhibidor de MEK alostérico, oral, de molécula pequeña, en desarrollo como tratamiento de monoterapia para los neurofibromas plexiformes asociados a neurofibromatosis tipo 1 (NF1-PN) y el glioma de bajo grado (LGG), y como terapia combinada para el tratamiento de varios subconjuntos de tumores sólidos metastásicos definidos por biomarcadores. El mirdametinib es un fármaco en investigación cuya seguridad y eficacia no se han establecido. El mirdametinib está diseñado para inhibir MEK1 y MEK2, que ocupan posiciones pivotales en la vía MAPK.

La vía MAPK es una red de señalización clave que regula el crecimiento y la supervivencia celular y que desempeña un papel central en múltiples indicaciones oncológicas y de enfermedades raras cuando está genéticamente alterada. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) y la Comisión Europea concedieron la designación de medicamento huérfano al mirdametinib para el tratamiento de la NF1, y la FDA concedió la designación de vía rápida para el tratamiento de pacientes = 2 años de edad con NF1-PN que estén progresando o causen una morbilidad significativa.