Surrozen, Inc. proporcionó una actualización sobre el ensayo clínico de fase 1a de SZN-043 en voluntarios sanos y pacientes con cirrosis. El estudio de fase 1a finalizó en febrero de 2024. El SZN-043 demostró una seguridad y tolerabilidad aceptables en todos los sujetos, con evidencias de compromiso de la diana, activación de la señal Wnt y efectos sobre la función hepática.

La seguridad y la actividad farmacodinámica observadas fueron la base del anuncio previo de la empresa de que planeaba iniciar la inscripción en el estudio de fase 1b sobre la hepatitis asociada al alcohol. En el ensayo de fase 1a, aleatorizado y controlado con placebo, se inscribió a un total de 48 sujetos, incluidos 40 voluntarios sanos y 8 pacientes con cirrosis y antecedentes de enfermedad hepática. Se administraron dosis intravenosas únicas o múltiples en dosis que oscilaban entre 0,5 mg/kg y 3 mg/kg.

No se observaron acontecimientos adversos graves ni reacciones a la infusión. En el intervalo de dosis previsto para el ensayo de fase 1b (0,5mg/kg a 1,5 mg/kg), los acontecimientos adversos evaluados como relacionados con el fármaco fueron de leves a moderados y todos se resolvieron durante el estudio. En voluntarios sanos se observaron unas pocas elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas (de leves a moderadas) que se resolvieron sin intervención y sin secuelas clínicas.

No se notificaron acontecimientos adversos relacionados con el fármaco en pacientes con cirrosis a ninguna dosis. La farmacocinética del SZN-043 fue coherente con las expectativas y respaldó las dosis, el calendario y la vía de administración previstos para la hepatitis asociada al alcohol. En pacientes cirróticos con antecedentes de enfermedad hepática, el estudio de fase 1a también demostró una actividad farmacodinámica (FD) dependiente de la dosis mediante la activación de la señalización Wnt evaluada por la prueba de aliento con metacetina.

Esta prueba mide la activación de la vía Wnt a través del metabolismo de un sustrato del gen diana Wnt (CYP1A2). La activación de la diana se confirmó mediante aumentos transitorios de la fosfatasa alcalina (ALP). Los aumentos de la fosfatasa alcalina son indicativos de la unión del SZN-043 a su receptor diana ASGR1 y de la reducción de su capacidad para eliminar la fosfatasa alcalina, en consonancia con las observaciones de otros agentes de unión a ASGR1.

Los pacientes cirróticos también mostraron evidencias de efectos sobre la función hepática tras el tratamiento con SZN-043, medidos por HepQuant, que es una prueba que mide el aclaramiento de colato, una función específica del hígado que cuantifica la función hepática. La empresa está en proceso de iniciar el ensayo clínico de fase 1b multicéntrico en varios países y espera que los datos de prueba de concepto de este ensayo puedan estar disponibles en el primer semestre de 2025. El estudio inscribirá a pacientes con hepatitis grave asociada al alcohol en un ensayo abierto.

La empresa tiene previsto evaluar la seguridad, la farmacocinética, la inmunogenicidad y una serie de criterios de valoración de la eficacia, como la puntuación MELD, la puntuación Lille y la supervivencia. Se ha demostrado que las puntuaciones MELD y Lille se correlacionan con la mejoría clínica y la supervivencia a 90 días. El SZN-043 es el primer candidato a desarrollo que utiliza la tecnología SWEETS? de Surrozen.

de Surrozen. Surrozen está desarrollando el SZN-043 para enfermedades hepáticas graves, centrándose inicialmente en la hepatitis asociada al alcohol. La empresa ha completado un ensayo clínico de fase 1a en pacientes con enfermedad hepática crónica y voluntarios sanos.

El SZN-043 demostró una seguridad y tolerabilidad aceptables en todos los sujetos, con evidencias de compromiso de la diana, activación de la señal Wnt y efectos sobre la función hepática. La empresa está iniciando el ensayo clínico de fase 1b en pacientes con hepatitis grave asociada al alcohol y espera que los datos de prueba de concepto de este ensayo puedan estar disponibles en el primer semestre de 2025. El SZN-413 es un anticuerpo biespecífico dirigido contra la señalización Wnt mediada por Fzd4 diseñado mediante la tecnología SWAP? de Surrozen.

de Surrozen. Actualmente se está desarrollando para el tratamiento de enfermedades asociadas a la retina vascular. Los datos generados por Surrozen con SZN-413 en modelos preclínicos de retinopatía demostraron que SZN-413 podía estimular potentemente la señalización Wnt en el ojo, inducir el recrecimiento normal de los vasos retinianos, suprimir el crecimiento patológico de los vasos y reducir las fugas vasculares.

Así pues, este novedoso enfoque podría permitir potencialmente la regeneración del tejido ocular sano, no sólo deteniendo la retinopatía, sino posiblemente permitiendo una reversión completa de la enfermedad del paciente. En el cuarto trimestre de 2022, Surrozen firmó un acuerdo estratégico con Boehringer Ingelheim para la investigación y el desarrollo de SZN-413 para el tratamiento de enfermedades de la retina. Según los términos del acuerdo, Boehringer Ingelheim recibió una licencia mundial exclusiva para desarrollar SZN-413 y otras moléculas moduladoras de Wnt específicas de Fzd4 para todos los fines, incluido como tratamiento de enfermedades de la retina, a cambio de un pago inicial a Surrozen de 12,5 millones de dólares.

Surrozen también tendrá derecho a recibir hasta 587,0 millones de dólares en pagos por hitos de desarrollo, reglamentarios y comerciales basados en el éxito, además de regalías de entre un dígito medio y dos dígitos bajos sobre las ventas. Tras un periodo inicial de investigación conjunta, Boehringer Ingelheim asumirá todas las responsabilidades de desarrollo y comerciales. La señalización Wnt desempeña papeles clave en el control del desarrollo, la homeostasis y la regeneración de muchos órganos y tejidos esenciales, como el hígado, el intestino, el pulmón, el riñón, la retina, el sistema nervioso central, la cóclea y el hueso, entre otros.

La modulación de las vías de señalización Wnt tiene potencial para el tratamiento de enfermedades degenerativas y lesiones tisulares. La plataforma y las tecnologías patentadas de Surrozen tienen el potencial de superar las limitaciones en la búsqueda de la vía Wnt como estrategia terapéutica.