Synlogic, Inc. ha anunciado datos positivos de primera línea del estudio de fase 2 Synpheny-1 en fenilcetonuria (PKU). La empresa también confirmó que, en base a los resultados, SYNB1934 será el fármaco candidato que avanzará al estudio de registro de fase 3 que se espera que comience en el primer semestre de 2023. En el estudio de fase 2 se inscribieron 20 pacientes con PKU; 11 se inscribieron en el brazo de SYNB1618 y 9 pacientes se inscribieron en el brazo de SYNB1934.

Ambas estirpes demostraron reducciones clínicamente significativas de la Phe plasmática en ayunas. Sobre una base de “todos los participantes”, el cambio medio del día 14 con respecto a la línea de base en la Phe plasmática en ayunas fue de -20% para SYNB1618 y de -34% para SYNB1934. Los resultados fueron consistentes y positivos en todos los indicadores de actividad medidos para ambos candidatos a fármacos, incluyendo la D5-Phe plasmática, la D5-TCA plasmática y la D5-HA urinaria, con cambios numéricamente mayores observados para SYNB1934, consistentes con los resultados compartidos previamente en voluntarios sanos.

Los resultados de los pacientes que ya estaban tomando sapropterina (Kuvan®) en la línea de base, y que luego recibieron SYNB1618 y SYNB1934, fueron consistentes con el perfil de eficacia general, lo que demuestra el potencial de uso adjunto. Todos los acontecimientos adversos fueron de gravedad leve o moderada y fueron predominantemente de naturaleza gastrointestinal (GI). No se produjeron acontecimientos adversos graves (EAS).

El estudio de fase 2 Synpheny-1 es un estudio de fase 2, abierto, de 28 días, para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de SYNB1618 y SYNB1934 en pacientes con PKU. El criterio de valoración primario es el cambio en el área bajo la curva (AUC) de los niveles plasmáticos de D5-fenilalanina etiquetada (D5-Phe) después de una provocación con una comida antes y después del periodo de tratamiento, un indicador específico de la capacidad de cada candidato a fármaco para consumir Phe según lo previsto. El estudio incluyó un régimen de rampa de dosis durante 15 días de tratamiento, con los días 7 a 14 a la dosis constante de 1x1012 células vivas.

Los criterios de valoración adicionales incluyen el cambio con respecto a la línea de base en los niveles de Phe en ayunas, y la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), así como los niveles de metabolitos adicionales específicos de la cepa D5-TCA en plasma y D5-HA en orina. La ingesta dietética de Phe se gestionó cuidadosamente durante el estudio para que coincidiera con la ingesta habitual de proteínas y Phe de los pacientes. En el estudio Synpheny-1 se inscribieron 20 adultos con PKU que tenían un nivel de Phe superior a 600 µmol/L en el momento del cribado a pesar del tratamiento con dieta y/o sapropterina.

Once pacientes se inscribieron en el brazo SYNB1618 y 9 en el brazo SYNB1934. Diez pacientes han completado el brazo de SYNB1618 y 5 pacientes han completado el brazo 2 con SYNB1934. Los resultados incluyeron el logro de una reducción de los niveles plasmáticos de D5-fenilalanina etiquetada (D5-Phe) y de los niveles plasmáticos de Phe en ayunas con respecto a los valores iniciales de ambas cepas.

Sobre una base de “todos los participantes” entre los pacientes que completaron la dosis, el cambio medio del día 14 con respecto a la línea de base en la Phe plasmática en ayunas fue de -20% para SYNB1618 y de -34% para SYNB1934. Los resultados incluyeron datos de pacientes que ya estaban tomando sapropterina (Kuvan®) al inicio del estudio y que luego recibieron SYNB1618 y SYNB1934. En estos pacientes, los resultados fueron coherentes con el perfil de eficacia general, lo que demuestra el potencial del uso complementario.

La respuesta se definió como una reducción >20% de la Phe en el día 7 o en el día 14. En general, el 60% de los pacientes inscritos que completaron la dosificación en el estudio cumplieron estos criterios (seis de los diez pacientes dosificados con SYNB1618 y tres de los cinco que han completado la dosificación con SYNB1934 cumplieron este criterio). La reducción de Phe para esos respondedores en conjunto fue de un promedio de -42%.

Los rangos de reducción de Phe entre los respondedores por cepa fueron de -20% a -61% y de -29% a -80% para SYNB1618 y SYNB1934, respectivamente.