Vaccinex, Inc. ha anunciado la presentación de dos resúmenes, incluyendo una presentación oral y un póster relacionados con ensayos patrocinados por investigadores para combinaciones de pepinemab, en la 37ª Reunión Anual de la Sociedad para la Inmunoterapia del Cáncer (SITC). Estos estudios describen nuevos biomarcadores de respuesta y resistencia a la inmunoterapia que informan sobre nuevas opciones potenciales de tratamiento en combinación con el anticuerpo pepinemab de Vaccinex. Presentación oral de las combinaciones de pepinemab con el bloqueo de puntos de control inmunitarios para el tratamiento neoadyuvante del melanoma en estadio III: el Dr. Brian Olson, del Instituto del Cáncer Winship de la Universidad de Emory, presentó los resultados de un estudio de colaboración con Vaccinex en el que se investigan los biomarcadores y el beneficio de la inmunoterapia combinada neoadyuvante que incluye el anticuerpo pepinemab de Vaccinex en pacientes con melanoma en estadio III resecable que pasaron a recibir terapia adyuvante con nivolumab tras la cirugía (NCT03769155).

El 100% de los pacientes que recibieron la triple combinación de pepinemab, nivolumab e ipilimumab estaban libres de recidiva a los 24 meses. Esto contrastó con la supervivencia libre de recidiva de menos del 40% en los pacientes que recibieron la combinación dual de pepinemab y nivolumab o pepinemab e ipilimumab. Es importante destacar que se observó que el punto de control inmunitario LAG-3 está aumentado en las células T de los tumores del subconjunto de pacientes que no respondieron a la combinación de pepinemab más nivolumab.

Esto proporciona una sólida justificación para un tratamiento de triple combinación con pepinemab e inhibidores de las vías del punto de control PD-1 y LAG-3. La caracterización adicional de los tumores resecados de estos pacientes demostró que los tratamientos combinados que incluyen pepinemab dan lugar a estructuras linfoides altamente organizadas formadas por linfocitos B en estrecha proximidad con células T CD8+ y CD4+ activadas. Se cree que estas estructuras linfoides organizadas proporcionan un entorno que favorece la diferenciación eficiente de las células inmunoprotectoras frente a las inmunosupresoras.

Presentación de un póster sobre la combinación de pepinemab con terapia celular adoptiva para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+: El importante papel de las células T CD4+ en la dirección de una respuesta inmunitaria productiva fue también la razón de ser de un ensayo independiente de terapia celular adoptiva en cáncer de mama presentado por los colaboradores, la Dra. Hyo S. Han y el Dr. Brian Czerniecki del Moffitt Cancer Center (NCT05378464). En los estudios preclínicos, se demostró que el bloqueo del anticuerpo SEMA4D en combinación con una vacuna de células dendríticas mejoraba el tráfico de células dendríticas hacia los tumores y estimulaba la expansión de las células B y T específicas del tumor, lo que daba lugar a una mejor regresión de los tumores primarios y distantes. Un ensayo de fase 1/2 que incluye la combinación de pepinemab y trastuzumab con una vacuna de células dendríticas seguida de la transferencia adoptiva de células T CD4+ expandidas está inscribiendo ahora a pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+.

Este estudio de biomarcadores integrado de fase 1 abierto se diseñó para evaluar las respuestas inmunitarias en el tumor y la sangre antes y después del tratamiento neoadyuvante con combinaciones de inmunoterapia (n=8) en comparación con la cirugía estándar sin tratamiento (n=6). Los objetivos incluían los correlatos de los biomarcadores, así como la seguridad y la tolerabilidad en el entorno neoadyuvante, y la respuesta clínica en términos de respuesta patológica y supervivencia sin recidiva (RFS). En septiembre de 2022, el Dr. Michael Lowe, del equipo de Emory, presentó los datos de seguridad y eficacia clínica en el Congreso de la ESMO de 2022, celebrado en París (Francia), e informó de que el pepinemab mejoraba la SFR de las combinaciones de nivolumab e ipilimumab, pero era bien tolerado y no potenciaba las toxicidades asociadas a los fármacos de bloqueo de puntos de control inmunitario (BCI) que lo acompañaban (1).

En el SITC, el Dr. Olson informa sobre los correlatos de los biomarcadores de este estudio. El primero de varios hallazgos importantes es que la expresión de LAG3 parece ser un mecanismo de escape al tratamiento con la combinación de pepinemab más nivol umab. El LAG3 estaba significativamente regulado al alza en las células T CD8+ y CD4+ en los pacientes que experimentaron una recidiva del cáncer en los 24 meses posteriores al tratamiento, mientras que el LAG3 se mantuvo bajo en los pacientes que no presentaron recidiva.

Junto con los datos preclínicos comunicados anteriormente, que demuestran una dramática sinergia de los anticuerpos bloqueadores de SEMA4D y LAG3, así como los perfiles de seguridad favorables tanto del pepinemab como de los anticuerpos contra LAG-3 en los estudios clínicos, esto proporciona una justificación para evaluar las combinaciones de pepinemab con LAG3 y las terapias dirigidas a PD-1/PD-L1. En segundo lugar, los resultados demuestran un sorprendente aumento de la formación de estructuras linfoides terciarias (TLS) en los tumores de los pacientes que responden al tratamiento con terapias combinadas que incluyen pepinemab, pero no con el agente único nivolumab. Estas TLS altamente organizadas consisten en células B activadas y proliferantes rodeadas de células T CD8+ y CD4+ activadas (CD69+).

En particular, se indujo un aumento significativo de las células T CD4+ altas en CD26 en todas las combinaciones de pepinemab, especialmente en la combinación triple altamente eficaz. El miembro del equipo, la Dra. Chrystal Paulos, describió previamente que estas células tienen una multifuncionalidad mejorada, un rico perfil de secreción de citocinas y quimiocinas y, lo que es más importante, persistencia y memoria a largo plazo con una mejor función y actividad citotóxica en modelos preclínicos de terapia celular adoptiva (2, 3). Esto sugiere que la adición de pepinemab a las terapias de células adoptivas y/o CAR-T puede aumentar o rescatar más eficazmente las respuestas inmunitarias antitumorales en los pacientes.