AB Science SA anunció la publicación de los resultados de su ensayo pivotal positivo de fase 3 (AB09004) de masitinib en la enfermedad de Alzheimer (EA) de leve a moderada en la prestigiosa revista internacional Alzheimer's Research & Therapy. Los resultados mostraron que el masitinib puede generar un efecto significativo del tratamiento en relación con el placebo en el criterio de valoración principal de la ADAS-Cog, un instrumento que mide el efecto sobre la cognición y la memoria. En concreto, masitinib 4,5 mg/kg/día (n= 182) mostró un beneficio significativo en relación con el placebo (n=176), con un cambio en la ADAS-cog con respecto al valor basal de -1,46 (que representa una mejora general de la cognición) frente a +0,69 (que representa un mayor deterioro cognitivo), respectivamente; una diferencia correspondiente en la ADAS-cog entre grupos de -2,15 (IC del 97,5% [-3,48, -0,81]), p=0,0003.

Este cambio se considera clínicamente significativo, especialmente si se tiene en cuenta su administración en un contexto de inhibidores de la colinesterasa y memantina, siendo un cambio de 2 puntos coherente con las recomendaciones publicadas [5] y el beneficio de referencia de la ADAS-Cog según terapias bien establecidas [6-8]. También se observó que masitinib generó una tendencia no significativa hacia la mejora de la función general en relación con el placebo, medida por la puntuación ADCS-ADL, un instrumento que evalúa el autocuidado y las actividades de la vida diaria. En concreto, masitinib 4,5 mg/kg/día mostró un cambio en la ADCS-ADL respecto al valor basal de +1,01 (lo que representa una mejora funcional global) frente a -0,81 para el placebo (que representa un mayor deterioro funcional); una diferencia ADCS-ADL correspondiente entre grupos de +1,82 (IC del 97,5% [(-0,15, 3,79]), p=0,038.

La seguridad del masitinib como complemento del inhibidor de la colinesterasa y/o la memantina fue aceptable y coherente con su perfil de tolerabilidad conocido. Cabe destacar que este resultado se produce en el contexto de una población relativamente anciana (edad media de unos 73 años) con comorbilidades. Acerca del ensayo confirmatorio de fase 3 (AB21004) El objetivo del estudio AB21004 es confirmar los resultados del primer estudio de fase 2B/3, AB09004.

El estudio AB21004 ha recibido recientemente una carta de aprobación de nuevo fármaco en investigación (IND) de la FDA, habiéndose recibido también autorizaciones similares de varios países europeos, incluida la Agencia Francesa del Medicamento (ANSM). En este estudio se inscribirán 600 pacientes con diagnóstico clínico confirmado de enfermedad de Alzheimer leve y moderada, correspondiente a una puntuación en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) de entre 14 y 25, ambos inclusive. El objetivo primario del estudio será evaluar el efecto de masitinib 4,5 mg/kg/día, administrado como terapia añadida al tratamiento estándar (inhibidores de la colinesterasa y/o memantina), sobre el cambio absoluto desde el inicio en la puntuación ADCS-ADL y en ADAS-Cog-11.

Acerca del mecanismo de acción del masitinib en la enfermedad de Alzheimer El masitinib (AB1010) es un inhibidor oral de la tirosina cinasa que ha demostrado una acción neuroprotectora en las enfermedades neurodegenerativas a través de la inhibición de la actividad de los mastocitos y la microglía/macrófagos, posiblemente cambiando el sistema neuroinmune de un estado neurotóxico a un estado neuroprotector mediante la remodelación del microentorno neuronal. Los mastocitos, los macrófagos y la microglía son tipos de células inmunitarias innatas que están presentes en el sistema nervioso central y de las que cada vez hay más pruebas que las implican en la fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, las formas progresivas de esclerosis múltiple y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La justificación para utilizar masitinib en pacientes con enfermedad de Alzheimer se apoya en pruebas preclínicas que demuestran que la acción farmacológica del masitinib en los mastocitos puede restaurar el rendimiento normal del aprendizaje espacial en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer y favorece la recuperación de los marcadores sinápticos [9].

A pesar de décadas de investigación exhaustiva, la inmensa mayoría de los ensayos en humanos (que prueban predominantemente terapias basadas en el amiloide) no han logrado demostrar su eficacia clínica. Esto subraya la necesidad de enfoques innovadores, no basados en el amiloide, incluyendo terapias que modulen la respuesta neuroinmune en la enfermedad de Alzheimer, que ha sido implicada en la fisiopatología de la enfermedad [10--14].