Arrowhead Pharmaceuticals Inc. ha anunciado que se ha administrado la dosis al primer paciente del estudio clínico de fase 3 REDWOOD de Takeda sobre el fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) para el tratamiento de la enfermedad hepática asociada al déficit de alfa-1 antitripsina (AATD-LD). El inicio de este estudio pivotal desencadena un pago de 40 millones de dólares por hitos de Takeda a Arrowhead. Fazirsiran es una terapia de interferencia de ARN (ARNi) en fase de investigación diseñada para reducir la producción de la proteína alfa-1 antitripsina mutante (Z-AAT) como primer tratamiento potencial para la AATD-LD, una enfermedad genética rara.

Se cree que la acumulación de Z-AAT es la causa de la enfermedad hepática progresiva en pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD). Se espera que la reducción de la producción de la proteína Z-AAT mutante detenga la progresión de la enfermedad hepática y permita potencialmente que el hígado se regenere y repare. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. concedió al Fazirsiran la designación de terapia innovadora en julio de 2021 y la designación de medicamento huérfano en febrero de 2018 para el tratamiento de la AATD-LD.

El estudio clínico REDWOOD (TAK-999-3001) (NCT05677971) es un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad del fazirsiran en el tratamiento de la AATD-LD. Aproximadamente 160 pacientes adultos con fibrosis en estadio METAVIR F2 a F4 serán aleatorizados 1:1 para recibir fazirsiran o placebo. El criterio de valoración primario del estudio es una disminución con respecto al valor basal de al menos 1 estadio de fibrosis histológica METAVIR en la biopsia hepática de lectura central realizada en la semana 106 en pacientes con fibrosis METAVIR en estadio F2 y F3. La AATD es un trastorno genético poco frecuente asociado a enfermedad hepática en niños y adultos y a enfermedad pulmonar en adultos.

Se calcula que la AATD afecta a 1 de cada 3.000-5.000 personas en Estados Unidos y a 1 de cada 2.500 en Europa, de las cuales el 35% puede desarrollar enfermedad hepática. La proteína AAT es sintetizada y secretada principalmente por los hepatocitos del hígado. Su función es inhibir las enzimas que pueden descomponer el tejido conjuntivo normal.

La variante más común de la enfermedad, el mutante Z, tiene una única sustitución de aminoácidos que provoca un plegamiento incorrecto de la proteína. La proteína mutante no puede secretarse eficazmente y se acumula en glóbulos en el interior de los hepatocitos. Esto desencadena una lesión continua de los hepatocitos, lo que provoca fibrosis, cirrosis y un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.

Los individuos con el genotipo homocigótico PiZZ presentan una deficiencia grave de AAT funcional que puede provocar enfermedad pulmonar y hepática. La enfermedad pulmonar se trata frecuentemente con terapia de aumento de la AAT. Sin embargo, la terapia de aumento no sirve para tratar la enfermedad hepática y no existe una terapia específica para las manifestaciones hepáticas.

Existe una importante necesidad no cubierta, ya que el trasplante de hígado, con la morbilidad y mortalidad que conlleva, es actualmente la única cura disponible.