Design Therapeutics, Inc. informó de los resultados iniciales del ensayo clínico de fase 1 de dosis múltiples ascendentes (DAM) de la compañía con DT-216 en pacientes con ataxia de Friedrich (AF). A partir de una fecha de corte de datos del 7 de agosto de 2023, los resultados mostraron que el DT-216 se toleró bien en general y logró un aumento estadísticamente significativo y relacionado con la dosis de los niveles de ARNm de frataxina (FXN) en biopsias de músculo esquelético. La FA es una enfermedad degenerativa multisistémica causada por una expansión de repetición de nucleótidos GAA en el gen FXN que altera la transcripción y reduce el ARNm de FXN.

La baja expresión del FXN provoca una disfunción mitocondrial y celular y da lugar a todas las manifestaciones de la enfermedad de FA. El DT-216 es una pequeña molécula GeneTAC? diseñada para dirigirse específicamente a la mutación de expansión de la repetición GAA, desbloquear la maquinaria transcripcional y restaurar la producción de ARNm de FXN funcional y natural.

Estudio observacional de biomarcadores en la ataxia de Friedreich: En paralelo al estudio MAD de fase 1, Design llevó a cabo un estudio observacional para evaluar ensayos de biomarcadores de FA en sangre y músculo esquelético de individuos con FA, portadores de FA y controles voluntarios sanos normales para su uso en estudios de intervención del DT-216. La empresa desarrolló procedimientos y métodos para medir tanto el ARNm del FXN como la proteína del FXN en el músculo. Los datos iniciales del estudio observacional se basan en un corte de datos del 7 de agosto de 2023.

El estudio observacional inscribió a un total de 56 participantes. Se obtuvieron biopsias de músculo esquelético de los participantes en el estudio en dos visitas con varios días de diferencia para medir los niveles de ARNm y proteína FXN y caracterizar la variabilidad inter e intraindividual. Los resultados del estudio mostraron que los niveles de ARNm del FXN endógeno entre individuos con FA, portadores de FA e individuos sanos diferían significativamente.

Además, los niveles en el rango intercuartílico de los pacientes con FA no se solapaban con los de los portadores de FA, lo que demuestra que los niveles de ARNm del FXN entre estas dos poblaciones son distintos. El diseño considera que estos datos respaldan el uso del ensayo de ARNm del FXN muscular como indicador sensible de la actividad clínica en la FA, con capacidad para discriminar los cambios clínicamente significativos en el ARNm del FXN endógeno. Las mediciones de la proteína FXN en el músculo esquelético presentaron un solapamiento sustancial entre los pacientes con FA y los portadores y mostraron una elevada variabilidad intraindividual.

Más de la mitad de los pacientes con FA presentaron una variación del 25% o más en los niveles de proteína FXN entre visitas, con un coeficiente de variación intraindividual del 69%. La variabilidad de los resultados observada con este método actual limitó sustancialmente la utilidad de las mediciones de la proteína FXN para evaluar la farmacología del DT-216. Diseño del ensayo MAD de fase 1 del DT-216: El ensayo clínico de fase 1 MAD es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo diseñado para evaluar múltiples dosis ascendentes de DT-216 administradas por vía intravenosa en pacientes adultos con FA.

Los objetivos primarios y secundarios del estudio eran evaluar la seguridad y la tolerabilidad, así como la farmacocinética (FC) de tres dosis semanales de DT-216 en pacientes con FA. Como objetivo exploratorio, la empresa también evaluó la expresión de FXN, incluidos los niveles de ARNm y proteína de FXN en biopsias de músculo esquelético obtenidas en la línea de base antes de la dosis y dos y siete días después de la tercera dosis semanal. Los datos iniciales del ensayo MAD de fase 1 se basan en un corte de datos del 7 de agosto de 2023.

El estudio está completamente inscrito pero actualmente en curso, con datos PK y farmacodinámicos (PD) ciegos disponibles en las cohortes completas de dosis de 100 y 200mg y 11 de 14 participantes en la cohorte de dosis de 300mg. Los datos de seguridad siguen siendo ciegos. El estudio inscribió a 29 participantes adultos con FA genéticamente confirmada.

Los pacientes con FA sintomática se distribuyeron adecuadamente entre las cohortes de dosis. Los participantes en el estudio recibieron tres inyecciones intravenosas semanales en las cohortes de 100 mg, 200 mg y 300 mg (N=4, 11 y 14, respectivamente) y fueron aleatorizados para recibir DT-216 o placebo equivalente. Seguridad ciega: En general, el DT-216 fue bien tolerado después de tres dosis intravenosas de DT-216 o placebo: No se produjeron acontecimientos adversos graves (AA) relacionados con el tratamiento ni interrupciones del mismo.

Todos los acontecimientos adversos (AA) fueron leves o moderados. Se observaron cinco casos de tromboflebitis en el lugar de inyección en las tres cohortes; cuatro se consideraron leves y uno moderado. No hubo nuevas observaciones de seguridad clínicamente significativas.

Farmacocinética: Se dispuso de datos de PK plasmática en participantes con dosis de 100 mg, 200 mg y 300 mg de DT-216. Los niveles plasmáticos de DT-216 fueron aproximadamente proporcionales a la dosis. La concentración media de DT-216 en el músculo fue de aproximadamente 8-10nM dos días después de la tercera dosis semanal y de aproximadamente 1nM siete días después de la tercera dosis semanal tanto en la cohorte de 200mg como en la de 300mg.

La exposición muscular al DT-216 en los pacientes con FA fue inferior a la prevista en los estudios con animales, pero fue suficiente para dar lugar a una respuesta significativa a la DP en el músculo esquelético. Farmacodinámica del DT-216: Para comprender mejor la farmacodinámica del DT-216 directamente en los tejidos relevantes para los síntomas de la enfermedad de FA, la empresa desarrolló procedimientos y métodos para medir la expresión del FXN en el músculo esquelético. En la fecha de corte de los datos, los análisis exploratorios de los niveles de ARNm del FXN muscular del estudio MAD de fase 1 mostraron que: Los pacientes con FA de la cohorte de 300 mg presentaron un aumento medio del 30% desde el valor basal en el ARNm del FXN dos días después de la tercera dosis semanal, lo que fue significativo en comparación con el placebo (p < 0,05), con una tendencia al aumento del ARNm del FXN siete días después de la dosis.

El aumento medio del ARNm del FXN de la cohorte de 300 mg fue superior al percentil 75 de los pacientes con FA del estudio observacional. Hubo una tendencia significativa DT-216 dosis-respuesta (p < 0,05) y una relación exposición-respuesta tisular (p < 0,05) con la expresión de ARNm de FXN muscular. Según los métodos y procedimientos actuales, el efecto del tratamiento con DT-216 sobre la proteína FXN no fue concluyente debido a la elevada variabilidad intraindividual, en consonancia con lo observado en el estudio observacional.

Se produjo un aumento transitorio del ARNm del FXN en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) 24 horas después de la dosis, lo que concuerda con los resultados del estudio de fase 1 de dosis única ascendente y los confirma. A partir de este corte de datos, los resultados de la proteína FXN en PBMC no están disponibles.