ESSA Pharma Inc. presentó los resultados clínicos del estudio de fase 1a de escalada de dosis de EPI-7386, el primer inhibidor de los receptores androgénicos de dominio N-terminal de ESSA, como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y a las terapias actuales de tratamiento estándar. Los datos iniciales de 36 pacientes demuestran que EPI-7386 fue bien tolerado, presentó un perfil farmacocinético favorable y demostró una actividad antitumoral inicial en un grupo de pacientes muy pretratados. ESSA espera iniciar el estudio de expansión de fase 1b en el tercer trimestre de 2022.

En el estudio de ampliación de dosis de fase 1a, multicéntrico y abierto, 31 pacientes recibieron EPI-7386 en forma de comprimidos orales una vez al día (QD) en cohortes con incrementos de 200 miligramos desde 200 miligramos hasta 1.000 miligramos. Los pacientes de este grupo QD estaban fuertemente pretratados, con una mediana de siete líneas de terapia previa para el cáncer de próstata y cuatro líneas de terapia para el mCRPC metastásico. Casi el 60% de los pacientes habían sido tratados con quimioterapia previa. Los pacientes entraron en el ensayo con una enfermedad rápidamente progresiva, como demuestra una mediana de tiempo de duplicación del antígeno prostático específico de sólo 2,1 meses y una mediana del porcentaje de ADNc del 29%.

Casi un tercio de los pacientes tenía metástasis en el pulmón, el hígado o el cerebro, y un tercio de los pacientes tenía una diferenciación neuroendocrina manifiesta. El análisis del ADNc reveló que los tumores de estos pacientes presentaban amplios cambios genómicos no asociados a la AR que denotaban la presencia de múltiples impulsores oncogénicos no asociados a la fase tardía del cáncer de próstata. Tras una enmienda del protocolo, se inscribieron cinco pacientes en un régimen de dosis de dos veces al día (BID) en cohortes de 400 mg y 600 mg BID.

La enmienda excluía a los pacientes que habían sido tratados con más de tres líneas de terapia previas, excluía a los pacientes con metástasis viscerales y sólo permitía una línea de quimioterapia previa. Resultados clave de seguridad de los pacientes QD y BID a partir del 1 de junio de 2022: EPI-7386 fue seguro y bien tolerado en todos los niveles de dosis y esquemas probados, sin toxicidades limitantes de la dosis. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se limitaron a los de grado 1 o 2, con un caso de anemia de grado 3 que finalmente se consideró poco probable que estuviera relacionado con el tratamiento.

No hubo dependencia aparente de la dosis en ninguno de los efectos secundarios. La respuesta a los antiandrógenos se evaluó mediante los cambios en los niveles de PSA circulante, los cambios en los niveles de ctDNA y los cambios radiográficos en la carga de la enfermedad medidos tanto por los criterios RECIST tradicionales como por la cuantificación volumétrica de la lesión total mediante la plataforma AIQ Solutions. Hallazgos clave de la respuesta en los pacientes con QD y BID a partir del 1 de junio de 2022: En cinco pacientes que tenían enfermedad medible y estaban en tratamiento durante más de 12 semanas, el volumen del tumor disminuyó en los cinco pacientes.

Se observó una disminución o estabilización del PSA en un subconjunto clínico de pacientes sin enfermedad visceral, con menos aberraciones genómicas del ADN en vías oncogénicas no AR y con menos de 3 líneas de terapia, lo que proporciona más información para refinar la población de pacientes del programa de desarrollo de monoterapia. En 17 pacientes con niveles de ADNc medibles al inicio, se observaron descensos del ADNc en pacientes que albergaban mutaciones puntuales del RA, ganancia/amplificación del RA y truncamientos del RA, lo que sugiere la actividad potencial de EPI-7386 contra estos tumores. La empresa espera iniciar el estudio de expansión de fase 1b en monoterapia en el tercer trimestre de 2022 y planeará inscribir dos cohortes de dosis en este estudio tras las recientes orientaciones de la FDA del Proyecto Optimus.

El estudio evaluará una población de pacientes con CPRCm similar a la tratada con el régimen de dosis BID, pero con la exclusión adicional de la quimioterapia previa. Se evaluarán hasta 12 pacientes por cada dosis/esquema (600 mg QD y 400 mg o 600 mg BID) para obtener información adicional sobre la seguridad, la tolerabilidad, la exposición y la actividad antitumoral de EPI-7386 en una población de pacientes menos pretratados. Además, se inscribirá una cohorte separada de pacientes con CPRC no metastásico en un estudio de Ventana de Oportunidad de 12 semanas con un criterio de valoración clínico (es decir, cambios en el PSA) para evaluar la actividad antitumoral de EPI-7386 en una población de pacientes en la que la enfermedad está impulsada principalmente por el RA y la biología del tumor no se ha visto afectada por el tratamiento antiandrógeno de segunda generación.

Por último, la empresa prevé iniciar a finales de este año un estudio neoadyuvante de fase 2 patrocinado por investigadores que evaluará la darolutamida en comparación con EPI-7386 + darolutamida en pacientes sometidos a prostatectomía por cáncer de próstata localizado de alto riesgo. Además de estos estudios, EPI-7386 está siendo evaluado en líneas terapéuticas anteriores en ensayos de fase 1/2 que combinan EPI-7386 con antiandrógenos de segunda generación aprobados. La empresa ha completado la dosificación de la primera cohorte de pacientes más allá del período de toxicidad límite de la dosis de 28 días sin problemas de seguridad y actualmente está inscribiendo la segunda cohorte de pacientes en el estudio de fase 1/2 de EPI-7386 en combinación con el inhibidor del RA de Astellas Pharma Inc. y Pfizer Inc., enzalutamida, en pacientes con CPRCm que no han sido tratados con antiandrógenos de segunda generación.