FOGHORN THERAPEUTICS INC. Foghorn®Therapeutics Inc. ha anunciado que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) ha levantado la suspensión clínica del estudio de fase 1 de escalada de dosis en monoterapia de FHD-286 en leucemia mielógena aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD). Foghorn tiene previsto iniciar un estudio de fase 1 de FHD-286 en combinación con decitabina o citarabina en pacientes con LMA recidivante y/o refractaria en el tercer trimestre de 2023. El 23 de agosto de 2022, Foghorn anunció una suspensión clínica total en el estudio de fase 1 de LMA/SMD debido a los presuntos casos de síndrome de diferenciación mortal que se cree están asociados al tratamiento con FHD-286.
El síndrome de diferenciación se asocia a los tratamientos de la LMA/SMD que inducen la diferenciación, haciendo que las células cancerosas indiferenciadas maduren, y es un efecto que se ha observado con el mecanismo de acción propuesto para el FHD-286 y que se cree que está en el objetivo. La suspensión clínica se levantó el 1 de junio de 2023. Foghorn ha modificado el protocolo y tiene previsto iniciar un estudio de fase 1 de FHD-286 en combinación con decitabina o citarabina a dosis bajas (LDAC) en pacientes con LMA en recaída y/o refractaria.
La decisión de avanzar al estudio de combinación de fase 1 se basa en los datos clínicos que demuestran el efecto de FHD-286 como agente de diferenciación de base amplia, su perfil de seguridad, así como en los datos preclínicos de apoyo de la combinación, incluidos los datos sólidos de eficacia en múltiples modelos CDX y PDX. Datos del estudio de fase 1 de escalada de dosis en monoterapia con FHD-286 en LMA/SMD. El estudio de fase 1 de escalada de dosis de FHD-286 en LMA y SMD en recaída y/o refractarios reclutó a 40 pacientes que habían agotado todas las demás opciones de tratamiento y se diseñó para evaluar la seguridad y la tolerabilidad.
Las características basales de los pacientes del estudio incluían: 36 pacientes con LMA en recaída y/o refractaria y cuatro pacientes con SMD en recaída y/o refractaria La mayoría de los pacientes del estudio presentaban un cariotipo anormal (82,5%) y factores de riesgo genético deficientes (65% con estado genético adverso). Los pacientes del estudio presentaban una amplia gama de mutaciones. El 67,5% de los pacientes del estudio habían recibido tres o más líneas de terapia previas.
En el estudio de escalada de dosis de fase 1, el FHD-286 tuvo un perfil de acontecimientos adversos generalmente coherente con una población de pacientes con LMA altamente recidivante y/o refractaria. Las dosis probadas fueron de 2,5 mg, 5,0 mg, 7,5 mg y 10,0 mg por vía oral una vez al día. Los acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron sequedad de boca, aumento de la bilirrubina sanguínea, aumento de la alanina transaminasa (ALT) y erupción cutánea.
Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior más frecuentes fueron el aumento de la bilirrubina sanguínea, la hipocalcemia, el síndrome de diferenciación, la estomatitis y el aumento de la ALT. En respuesta a la retención clínica de la FDA, Foghorn creó un comité de adjudicación independiente formado por destacados expertos en LMA y presidido por el Dr. Martin Tallman, del Northwestern Memorial Hospital. El comité concluyó que la tasa de síndrome de diferenciación era del 15% (seis pacientes de 40) y clasificó un caso como definitivo para el síndrome de diferenciación pero sin contribuir a la muerte del paciente.
El comité de adjudicación clasificó cinco casos como indeterminados para el síndrome de diferenciación. En el estudio de escalada de dosis de fase 1, se observaron reducciones tanto en los recuentos de blastos periféricos como en los de médula ósea, así como recuperaciones en el recuento absoluto de neutrófilos (ANC), en un subconjunto de pacientes en recaída y/o refractarios fuertemente pretratados, independientemente del estado mutacional. En una amplia gama de pacientes, se observó diferenciación tanto morfológica como a través de biomarcadores.
Además, los pacientes con biopsias de médula ósea emparejadas evaluables demostraron diferenciación medida por cambios en las células CD11b+, las células CD34+ y otros biomarcadores asociados. Detalles del estudio combinado de fase 1 FHD-286: Foghorn tiene previsto iniciar el estudio de combinación de fase 1 de FHD-286 en pacientes con LMA en recaída y/o refractaria en el tercer trimestre de 2023. Los detalles del estudio incluyen: Se escalará la dosis de FHD-286 en combinación con decitabina a dosis fija o citarabina a dosis fija en un diseño estándar de escalado de dosis 3+3.
El estudio inscribirá a pacientes con LMA en recaída y/o refractaria y el protocolo permite pacientes con LMA en recaída y/o refractaria de primera línea. El estudio evaluará la seguridad, tolerabilidad y eficacia de los regímenes combinados. La combinación de FHD-286 con decitabina o citarabina puede mitigar el riesgo de síndrome de diferenciación dadas las propiedades citorreductoras de estos agentes.
Consulte la cubierta corporativa en el sitio web de Foghorn aquí para obtener más detalles. El FHD-286 es una pequeña molécula altamente potente, selectiva, alostérica y disponible por vía oral, inhibidor enzimático de BRG1 (SMARCA4) y BRM (SMARCA2), dos proteínas altamente similares que son las ATPasas, o los motores catalíticos del complejo BAF, uno de los reguladores clave dentro del sistema regulador de la cromatina. En estudios preclínicos, el FHD-286 ha mostrado actividad antitumoral en una amplia gama de neoplasias malignas, incluidos tumores hematológicos y sólidos.
