Ionis Pharmaceuticals, Inc. anunció resultados positivos de un estudio de fase 2 de ION224, un inhibidor antisentido de DGAT2 en fase de investigación que se está desarrollando para el tratamiento de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), anteriormente denominada esteatohepatitis no alcohólica (NASH). El estudio alcanzó su criterio de valoración primario en ambas dosis (120 mg y 90 mg), logrando una mejoría histológica del hígado, y también alcanzó el importante criterio de valoración secundario de la resolución de la MASH. Entre los aspectos más destacados del estudio con 160 pacientes a las 51 semanas se incluyen: El ION224 logró una mejoría histológica hepática estadísticamente significativa, medida por una reducción de al menos 2 puntos en la puntuación de actividad de la NAFLD (NAS) (p < 0,001 (120 mg) y p=0,015 (90 mg)).

El análisis de subgrupos indicó que se observaron mejoras significativas en el criterio de valoración primario en pacientes con fibrosis F2 y F3 (avanzada). ION224 logró una resolución estadísticamente significativa del MASH sin empeoramiento de la fibrosis, medida por biopsia (p=0,039). El 44% de los pacientes tratados con 120 mg lograron una reducción relativa =50% de la esteatosis hepática medida por RM-PDFF frente al 3% del placebo.

El 32% de los pacientes tratados con 120 mg lograron una mejora de =1 estadio en la fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis medida por biopsia en comparación con el 12,5% para el placebo. ION224 fue seguro y bien tolerado en el estudio. La MASH es la forma más grave de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) y puede conducir a fibrosis hepática, cirrosis y muerte relacionada con el hígado.

El ION224 es un medicamento en investigación en antisentido conjugado con LIgand (LICA) diseñado para reducir la producción de aciltransferasa de diacilglicerol 2 (DGAT2) para tratar a los pacientes con MASH. En este estudio, el ION224 fue seguro y bien tolerado en los participantes con MASH. Los participantes en los brazos del estudio ION224 no experimentaron ningún empeoramiento de la función hepática o renal ni efectos secundarios gastrointestinales, y hubo una menor tasa de finalización anticipada en comparación con el placebo.

Además, no se produjeron muertes en el estudio ni acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. El estudio adaptativo de fase 2, en dos partes, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se diseñó para evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de dosis múltiples de ION224 administradas por vía subcutánea una vez al mes en adultos con MASH. En el estudio se inscribieron 160 pacientes para recibir ION224 o placebo durante un periodo de 49 semanas.

En la Parte 1, 93 pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 a las tres cohortes de dosis (60, 90 y 120 mg) y dentro de cada cohorte de dosis, aleatorizados 3:1 para recibir ION224 o placebo. En la Parte 2, otros 67 pacientes fueron aleatorizados 1:1?a dos cohortes de dosis seleccionadas (90 y 120 mg) y, dentro de cada cohorte, aleatorizados 2:1 para recibir ION224 o placebo. El estudio se potenció para el criterio de valoración primario, que fue el porcentaje de pacientes que lograron una mejoría histológica del MASH, definida como el logro de una reducción de al menos 2 puntos en el NAS con una mejoría de al menos 1 punto en el abombamiento hepatocelular o la inflamación lobular, y sin empeoramiento de la fibrosis al final del periodo de tratamiento.

El ION224 es un medicamento en fase de investigación en antisentido conjugado con LIgand (LICA) diseñado para reducir la producción de diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2) para tratar a pacientes con MASH. La DGAT2 es una enzima que cataliza el paso final de la síntesis de triglicéridos en el hígado. Por lo tanto, la reducción de la producción de DGAT2 debería disminuir la síntesis de triglicéridos en el hígado.

Además, existen pruebas de un aumento tanto de la?oxidación de ácidos grasos?como de la expresión de genes oxidativos asociado a la inhibición antisentido de la DGAT2. El ION224 ofrece un enfoque único, potencialmente complementario de otras terapias actualmente en desarrollo clínico. La MASH es la forma más grave de la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD).

Está relacionada con la epidemia de obesidad, prediabetes y diabetes. A diferencia de la enfermedad hepática causada por el consumo de alcohol, la MASH es el resultado de una acumulación de grasa en el hígado, que puede provocar inflamación y cirrosis, una cicatrización avanzada del hígado que impide que éste funcione con normalidad.
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