Madrigal Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado los resultados de nuevos análisis del ensayo de fase 3 MAESTRO-NASH de Rezdiffra que se presentarán en el Congreso de la EASL, que tendrá lugar del 5 al 8 de junio en Milán, Italia. El Rezdiffra es un agonista del receptor de la hormona tiroidea (THR)-ß de administración oral una vez al día, dirigido al hígado y diseñado para atacar las principales causas subyacentes de la EHNA. Es el primer medicamento aprobado para el tratamiento de la EHNA.

En el ensayo pivotal de biopsia de fase 3 MAESTRO-NASH, Rezdiffra logró tanto la mejora de la fibrosis como los criterios de valoración primarios de resolución de la EHNA, y el 80% de los pacientes tratados con Rezdiffra 100 mg experimentaron una mejora o estabilización de la fibrosis. Rezdiffra está indicado junto con dieta y ejercicio para el tratamiento de adultos con EHNA no cirrótica con fibrosis hepática de moderada a avanzada (consistente con los estadios F2 a F3 de fibrosis). La aprobación continuada para esta indicación puede estar supeditada a la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios en curso.

Una metodología de evaluación de la fibrosis impulsada por IA, qFibrosis (Histoindex), ha identificado 30 características fibróticas específicas en las biopsias hepáticas de EHNA que pueden predecir la progresión a cirrosis y cirrosis descompensada según la base de datos SteatoSITE. SteatoSITE contiene datos clínicos y patológicos integrados de 940 casos de todo el espectro de la EHNA con datos de resultados de la historia clínica electrónica y el estadio de fibrosis y el ARN asignados por los patólogos en la biopsia de referencia. En un análisis de los datos de MAESTRO-NASH ofrecido en una presentación de última hora en la EASL, la puntuación total de qFibrosis mostró una mejora altamente significativa de la fibrosis con el tratamiento con Rezdiffra y una menor progresión de la fibrosis en comparación con el placebo; los resultados fueron similares a la puntuación del patólogo.

Se identificaron seis características de progresión de la qFibrosis con las correlaciones más fuertes entre la puntuación inicial del patólogo y las pruebas no invasivas. En la semana 52, los pacientes tratados con Rezdiffra mostraron una reducción con respecto al valor basal en estas características clave en comparación con el placebo, y las reducciones más marcadas se produjeron en la población F3. En los análisis de los resultados de las pruebas no invasivas de MAESTRO-NASH, se observaron cambios en la elastografía transitoria controlada por vibración (VCTE; una medida de la rigidez del hígado basada en ultrasonidos, un sustituto de la fibrosis), el parámetro de atenuación controlada (CAP; una medida derivada de la ecografía del contenido de grasa en el hígado), y la resonancia magnética-fracción grasa de densidad protónica (IRM-FDP; una medida basada en la IRM del contenido de triglicéridos en el hígado) se evaluaron en los grupos de Rezdiffra 80 mg, Rezdiffra 100 mg y placebo.

La rigidez hepática medida por VCTE mejoró con el tiempo (hasta tres años) en relación con el placebo en los pacientes tratados con Rezdiffra, y ambas dosis mostraron una respuesta duradera similar. Al tercer año, el 91% de los pacientes tratados con Rezdiffra presentaba una rigidez hepática mejorada o estable, frente al 9% que experimentó un aumento =30% de la rigidez hepática. La mejora de la PAC también fue estable en el tiempo, y ambas dosis de Rezdiffra mostraron una respuesta duradera similar a lo largo de los tres años de tratamiento.

Las mejoras de CAP y MRI-PDFF en los pacientes tratados con Rezdiffra predijeron la consecución de respuestas tanto de mejora de la fibrosis como de resolución de EHNA en la histología. Sin embargo, las mejoras de CAP y MRI-PDFF en los pacientes tratados con placebo no predijeron la mejora de la fibrosis, lo que subraya la importancia de reducir la grasa hepática directamente en los hepatocitos mediante el agonismo THR-ß. En el primer análisis de los datos de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes participantes en el ensayo MAESTRO-NASH, se evaluaron los cambios en las puntuaciones de CVRS desde el inicio en los pacientes que recibieron Rezdiffra frente a placebo y se compararon entre los pacientes con respuesta a la biopsia frente a los que no.

En las semanas 24 y 52, los pacientes que recibieron ambas dosis de Rezdiffra experimentaron una mejora de las puntuaciones de la CVRS en el dominio Preocupación del Cuestionario de Enfermedades Hepáticas Crónicas-NASH. En la semana 52, los pacientes tratados con Rezdiffra que lograron una mejoría de la fibrosis o una resolución de la EHNA experimentaron una mejoría en varios dominios de la CVRS, incluidos los dominios de Preocupación, Angustia por la salud y Estigma. La mejora de la CVRS entre los pacientes que respondieron a la biopsia con Rezdiffra contrastó con la ausencia de una mejora similar en el grupo placebo.

Los respondedores a la biopsia con fibrosis en estadio F3 al inicio del estudio presentaron mejoras similares o más pronunciadas de la CVRS en comparación con los respondedores con fibrosis F2 o F1B al inicio del estudio. El primer análisis del tratamiento con Rezdiffra en la MetALD incluyó a 75 pacientes del estudio de fase 3 MAESTRO-NASH que se creía que tenían un consumo significativo de alcohol además de EHNA. Los pacientes con probable MetALD se identificaron basándose en la transferrina deficiente en carbohidratos (CDT), un biomarcador del consumo crónico de alcohol, recogido longitudinalmente a lo largo del estudio, y en las pruebas de fosfatidiletanol (PEth) realizadas en los pacientes en los que se sospechaba un mayor consumo de alcohol.

Los pacientes del grupo MetALD tratados con Rezdiffra alcanzaron tasas de mejora de la fibrosis y de resolución de la esteatohepatitis similares a los resultados positivos observados en la población general de MAESTRO-NASH y a los pacientes con EHNA con bajo consumo de alcohol. En el grupo MetALD, el 88% de los pacientes tratados con Rezdiffra 100 mg y el 81% tratados con Rezdiffra 80 mg mostraron una reducción =30% respecto al valor basal en la RM-PDFF, en comparación con el 14% en el grupo placebo. MAESTRO-NASH es un ensayo de fase 3 en curso en el que se inscribieron 1759 pacientes con EHNA confirmada mediante biopsia.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a recibir Rezdiffra una vez al día a una dosis de 80 mg o 100 mg o placebo. Los dos criterios de valoración primarios en la semana 52 fueron la resolución de la EHNA sin empeoramiento de la fibrosis y una mejora de la fibrosis en al menos un estadio sin empeoramiento de la puntuación de actividad de la HGNA. El criterio de valoración secundario clave fue el cambio porcentual desde el valor basal en el colesterol LDL en la semana 24.

Los pacientes inscritos en el ensayo MAESTRO-NASH continúan con la terapia tras el periodo inicial de tratamiento de 52 semanas durante un máximo de 54 meses para acumular y medir los acontecimientos de los resultados clínicos hepáticos, incluida la progresión a cirrosis en la biopsia y los acontecimientos de descompensación hepática, así como la mortalidad por cualquier causa. La porción de resultados de 54 meses del ensayo está diseñada para generar datos confirmatorios que, de ser positivos, ayudarán a verificar el beneficio clínico de Rezdiffra y pueden apoyar la aprobación completa.