Medigene AG presentó datos que mostraban una actividad de células T significativamente mejorada al combinar la proteína conmutadora costimuladora PD1-41BB (CSP) con receptores de células T recombinantes (rTCR) no sólo cuando se dirigen al antígeno cáncer-testigo (CTA) carcinoma escamoso de células esofágicas de Nueva York-1 (NY-ESO-1)/L miembro de la familia de antígenos-1a (LAGE-1a), pero también, presentado aquí por primera vez, contra el neoantígeno mutante del virus del sarcoma de rata de Kirsten (mKRAS) G12V en el Congreso ESMO 2023 celebrado del 20 al 24 de octubre de 2023 en Madrid, España. Dentro del microambiente tumoral sólido (TME) la funcionalidad de las células T se ve fuertemente perjudicada por la expresión del ligando 1 de la muerte celular programada (PD-L1) en las células tumorales. El acoplamiento de PD-L1 en las células tumorales con PD-1 en las células T impide la eliminación específica de las células tumorales.

Además, la señalización de PD-L1 a las células T a través del receptor PD-1 limita la proliferación, la secreción de citocinas y la respuesta citotóxica, mientras que el agotamiento es inducido por la señalización repetitiva del TCR en ausencia de coestimulación de las células T. Los datos presentados mostraron que al combinar los TCR de afinidad óptima con un CSP PD1-41BB, no sólo se bloquea el eje PD-1/PD-L1, sino que también se incrementan la proliferación de células T, la secreción de citocinas y la respuesta citotóxica mediante la señalización positiva 4-1BB, lo que resulta en la mitigación del EMT inmunosupresor mediante una mayor funcionalidad de las células T. Se demostró la expresión robusta del rTCR dirigido contra NY-ESO-1/LAGE-1a y/o el neoantígeno mKRAS G12V, así como el CSP PD1-41BB en células TCR-T.

La combinación de rTCR específicos contra NY-ESO-1/LAGE-1a o mKRAS G12V con el CSP PD1-41BB mostró una polifuncionalidad elevada mediante el aumento de los niveles de citocinas efectoras, estimuladoras y quimioatractivas en comparación con las células TCR-T sin el CSP PD1-41BB en líneas celulares de melanoma y tumor pancreático. La liberación de interferón-gamma (IFN?) medida en varias líneas celulares tumorales de distinto origen aumentó en las células TCR-T que coexpresaban el rTCR y el PD1-41BB CSP en comparación con las células TCR-T que carecían del PD1-41BB CSP. Los efectos coestimuladores de PD1-41BB dependían en gran medida del reconocimiento mediado por el rTCR del antígeno tumoral específico NY-ESO-1/LAGE-1a o mKRAS G12V, respectivamente, y de la expresión del ligando inhibidor PD-L1 en las células tumorales.

Se observó una destrucción elevada y sostenida de esferoides tumorales 3D con células TCR-T que coexpresaban el rTCR dirigido al mKRAS G12V y el CSP PD1-41BB en comparación con las células TCR-T sin el CSP PD1-41BB. Se presentarán datos adicionales sobre la biblioteca de TCR específicos de la mutación KRAS de Medigene en la 38ª Reunión Anual de la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer (SITC) que se celebrará en San Diego del 1 al 5 de noviembre de 2023.