Medigene AG presentó una funcionalidad superior de las células T de ingeniería de receptores de células T (TCR-T) mediante la combinación de TCR 3S (sensibles, específicos y seguros) de afinidad óptima con la proteína conmutadora costimuladora PD1-41BB (CSP) en la 7ª Cumbre Internacional de Neoantígenos celebrada en Ámsterdam (Países Bajos) del 29 de abril al 1 de mayo de 2024. La superación del microambiente inmunosupresor del tumor sólido (EMT) constituye un obstáculo importante para las terapias TCR-T duraderas en los pacientes. El eje PD-1/PD-L1 suprime la activación, proliferación, supervivencia, secreción de citocinas y citotoxicidad de las células T en un EMT con células tumorales que expresan PD-L1.

El CSP PD1-41BB de la empresa contrarresta eficazmente este mecanismo de autodefensa tumoral contra el ataque de las células T sustituyendo el dominio de señalización inhibidor de PD-1 expresado por las células TCR-T por el dominio de señalización activador de 4-1BB, mejorando así la funcionalidad de las células TCR-T. Los datos presentados mostraron la excepcional especificidad y sensibilidad de las células TCR-T que coexpresan el CSP PD1-41BB con tres 3S-TCR diferentes que reconocen el neoantígeno mKRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten mutante) G12V. Esto se observó mediante una secreción elevada de interferón gamma (IFN?), que sólo se observó tras la estimulación de células TCR-T con células tumorales mKRAS G12V-positivas, pero no mediante la estimulación con cualquier tipo de célula tumoral o sana que expresara la proteína KRAS de tipo salvaje de forma natural.

Cada uno de los tres TCR 3S mostró una sensibilidad excepcionalmente alta para el neoantígeno mKRAS G12V, como demuestra su respuesta a la activación por niveles excesivamente bajos de péptido mKRAS-G12V. La coexpresión del CSP PD1-41BB potenció fuertemente la funcionalidad de las células TCR-T y permitió dirigir una citotoxicidad sostenida contra los esferoides tumorales 3D a través de múltiples rondas de exposición al tumor, lo que subraya la potente actividad anticancerígena de las células TCR-T. Por último, los tres TCR 3S exhibieron excelentes perfiles de seguridad.

Las células TCR-T que expresaban cada uno de los TCR 3S, en combinación con el CSP PD1-41BB, no se activaron para secretar IFN? ni para mediar la muerte tras la exposición a células sanas de tejidos u órganos principales, lo que confirma su citotoxicidad selectiva hacia las células cancerosas sin toxicidad para el tejido sano.