Molecular Partners AG anunció datos preclínicos de prueba de concepto de MP0621, un programa Switch-DARPin multiespecífico cKit x CD16a x CD47. Los datos validan el concepto Switch-DARPin in vivo y el potencial de MP0621 como terapéutica de nueva generación de apoyo al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), inicialmente para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA). Los datos se presentarán el 14 de junio en una sesión de pósteres en el Congreso Híbrido 2024 de la Asociación Europea de Hematología (EHA), que tendrá lugar del 13 al 16 de junio en Madrid (España).

El HSCT ofrece una cura potencial para los pacientes con LMA y otras enfermedades malignas y no malignas. Sin embargo, la toxicidad del acondicionamiento previo al TCMH obliga a menudo a realizarlo con una intensidad reducida, lo que aumenta la probabilidad de que las células enfermas permanezcan en la médula ósea y provoquen una recaída. Se necesitan tratamientos más seguros y eficaces para mejorar los resultados del TCMH en más pacientes con LMA y otras enfermedades que requieren un trasplante de CMH.

El MP0621 pretende maximizar el potencial terapéutico del TCMH para los pacientes con LMA, incluidos aquellos con un perfil de riesgo citogenético deficiente, ampliar el acceso a un TCMH potencialmente curativo para más pacientes y aumentar el control de la enfermedad a largo plazo tras el TCMH. El MP0621 está diseñado para inducir la erradicación de las CEH evitando al mismo tiempo la toxicidad asociada a los actuales regímenes de acondicionamiento de alta intensidad. MP0621 implica a las células asesinas naturales y a los macrófagos a través de CD16a para eliminar selectivamente las células cKit-positivas diana.

cKit es fundamental para el mantenimiento y la renovación de las células madre y, por tanto, una diana atractiva para seleccionar las CEH, así como las células madre leucémicas en la LMA. CD47 se expresa ampliamente como señal de "no me comas" e impide la muerte de las células, incluidas las HSC/LSC.

El bloqueo de CD47 puede potenciar el daño a las células madre unidas; sin embargo, los bloqueantes sistémicos anti-CD47 causan una toxicidad significativa, lo que subraya la necesidad de un bloqueo condicional y dirigido de CD47. La plataforma Switch-DARPin proporciona una función "on/off" lógica (el "interruptor") a los candidatos DARPin multiespecíficos que conduce a la activación de la diana sólo en presencia de antígenos definidos.

En MP0621, el Switch-DARPin se une a cKit celular o al aglutinante DARPin anti-CD47. Al unirse MP0621 a cKit en las células, la Switch-DARPin desenmascarará la DARPin anti-CD47, que a su vez se unirá a CD47 y bloqueará la señal "no me comas", aprovechando el poder de la inhibición de CD47 sin su toxicidad asociada para las células sanas.

La empresa está llevando a cabo estudios preclínicos de eficacia y seguridad del MP0621, cuyos datos se esperan para el segundo semestre de 2024. En el póster presentado, los estudios preclínicos demuestran que: MP0621 bloquea selectivamente CD47 en células que expresan cKit. El bloqueo condicional de CD47 aumenta la eficacia de la focalización en cKit, con una fagocitosis comparable a la de un combo de anticuerpos monoclonales anti-cKit y anti-CD47.

El MP0621 agotó las células cKit+ en la médula ósea de ratones humanizados sin afectar a las células inmunitarias circulantes. El perfil PK del MP0621 es adecuado para la terapia HSCT en humanos.