Hillstream BioPharma, Inc. anunció el desarrollo de un biológico dirigido propio, el Quatrabodieso Knob (HSB-1940) contra el PD-1. Hillstream firmó acuerdos de colaboración por separado con una filial de OmniAb, Inc. y con Minotaur Therapeutics, Inc. para avanzar en el desarrollo de Picobodies contra epítopos novedosos, inalcanzables y no susceptibles de ser tratados en objetivos validados de alto valor, empezando por el PD-1. Las tecnologías de Hillstream y Minotaur se combinarán en virtud de una licencia previamente revelada de OmniAb para descubrir, desarrollar y avanzar en bioterapias contra objetivos validados de alto valor. Los picocuerpos son dominios oknobo de anticuerpos compuestos por secuencias H3 de la región determinante complementaria (CDR) ricas en cisteína de 30-40 aminoácidos, que tienen el potencial de acceder a epítopos difíciles mejor que los anticuerpos de tamaño completo. Al combinar los quatrámeros con su larga vida media recubiertos con un picocuerpo contra la PD-1 para crear el HSB-1940, Hillstream cree que podría dirigirse de forma más eficiente a epítopos novedosos con mayor afinidad de unión que los biológicos aprobados.

Dirigirse a la PD-1 es un paso que permitirá a Hillstream entrar en el mercado de la terapéutica inmuno-oncológica (IO), de rápido crecimiento, con objetivos adicionales de IO después de la PD-L1. Los anticuerpos derivados de fuentes humanas o de ratón utilizan la superficie formada por las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) en las regiones variables del heterodímero cadena pesada/cadena ligera, que suele formar una superficie de unión relativamente plana. Las especies alternativas, en particular los camélidos y los bovinos, proporcionan un paradigma para el reconocimiento del antígeno a través de nuevos dominios que forman el sitio de unión del antígeno.

Sin embargo, en los camélidos, los anticuerpos de cadena pesada se unen al antígeno con una sola región variable de cadena pesada, en ausencia de cadenas ligeras. Mientras tanto, en los bovinos, las regiones CDR-H3 ultralargas forman un minidominio de plegado independiente, que sobresale de la superficie del anticuerpo y forma una estructura de ostalk y knobo que es diversa tanto en su secuencia como en sus patrones de disulfuro. El componente oknobo (Picobody) puede expresarse como un dominio de unión a antígeno independiente.

Con un tamaño de ~4-6 kDa, son tres veces más pequeños que el onanobodyo de los camélidos y constituyen el fragmento de anticuerpo más pequeño conocido. Estos sitios atípicos de unión al antígeno de los bovinos proporcionan potencialmente la capacidad de interactuar con diferentes determinantes antigénicos, en particular las superficies empotradas o cóncavas, en comparación con los anticuerpos tradicionales.