Repare Therapeutics Inc. informó de datos iniciales positivos de los Módulos 1 y 2 de su ensayo clínico MYTHIC de Fase 1 en curso que evalúa lunresertib solo y en combinación con camonsertib, un inhibidor de ATR. Los datos se presentarán en una sesión plenaria titulada "Nuevos fármacos en el horizonte" en la Conferencia Internacional AACR-NCI-EORTC sobre dianas moleculares y terapéutica del cáncer, que se celebrará del 11 al 15 de octubre en Boston, Massachusetts.

Lunresertib (RP-6306) es una pequeña molécula inhibidora de PKMYT1, primera en su clase en oncología de precisión, que actúa contra la amplificación de CCNE1, las alteraciones de FBXW7 y PPP2R1A en tumores sólidos. Lunresertib se está evaluando solo y en combinación con camonsertib (RP-3500 /RG6526), un inhibidor oral potente y selectivo de ATR desarrollado por Repare y ahora asociado con Roche para el desarrollo excluyendo la combinación lunresertib + camonsertib. Resultados iniciales clave del ensayo clínico de fase 1 MYTHIC: MYTHIC (NCT: NCT04855656), un ensayo clínico de fase 1, abierto, en humanos, primero en su género, para evaluar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad antitumoral preliminar de lunresertib como monoterapia (Módulo 1) o en combinación con camonsertib (Módulo 2) en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan amplificación de CCNE1 o alteraciones deletéreas de FBXW7 o PPP2R1A logró la prueba clínica de concepto.

A 5 de septiembre de 2023, fecha de corte de los datos presentados en el congreso AACR-NCI-EORTC, había 67 pacientes inscritos en el Módulo 1 y 59 pacientes en el Módulo 2. La respuesta global (RG) definida por el protocolo (respuestas RECIST o GCIG CA-125) en la dosis preliminar recomendada de fase 2 (RP2D) de la combinación fue del 33,3% (N=18); la RBC en la RP2D preliminar de la combinación (respuesta global o enfermedad estable de al menos 16 semanas sin progresión tumoral) fue del 50,0%. En todas las pacientes evaluables, en todas las dosis (N-55), el OR fue del 23,6% y el CBR del 41,8%. En las pacientes con tumores ginecológicos en la combinación preliminar RP2D (N=10), la respuesta RECIST fue del 50%, la OR del 60% y el CBR del 70%.

Las pacientes de esta cohorte tenían una mediana de 3 y hasta 9 líneas previas de terapia. Las respuestas RECIST en este ensayo combinado en curso incluyeron 8 respuestas parciales (RP) confirmadas y 3 no confirmadas. Además, 3 pacientes con tumores ováricos tuvieron respuestas al antígeno cancerígeno 125 (CA-125).

Las respuestas RECIST y el beneficio clínico con la terapia combinada se observaron en las 3 alteraciones que sensibilizan al lunresertib: Amplificación CCNE1 o alteraciones deletéreas FBXW7 o PPP2R1A. La tasa de respuesta molecular (TRM) fue significativamente superior en combinación en comparación con la monoterapia (p=0,003), lo que aporta pruebas adicionales de una mayor actividad antitumoral: la TRM observada en la terapia de combinación fue del 50% (n=24), en comparación con el 10% (n=30) con la monoterapia con lunresertib. Se observó una seguridad y tolerabilidad alentadoras y muy manejables en la terapia combinada (n=59).

El acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento (ATRT) más frecuente fue la anemia, con un grado 3 en el 42% de los pacientes: La anemia mejoró generalmente con una interrupción del tratamiento de una semana y cuidados de apoyo estándar y no dio lugar a ninguna interrupción de la terapia en la RP2D preliminar. No se notificaron TRAE de grado 4 o 5 en la RP2D preliminar. Los datos indican claramente que el tratamiento de la anemia puede individualizarse y aliviarse con una simple monitorización del paciente.

Este enfoque se está probando ahora en el ensayo MYTHIC. El 35% de los pacientes no desarrollaron anemia en la RP2D preliminar. En general, los que presentaban anemia de grado 3 tenían los valores de hemoglobina más bajos en el momento de la entrada, estaban intensamente pretratados con >4 terapias previas y eran de edad avanzada.

Lograda la primera prueba de concepto clínica de una estrategia letal sintética con un inhibidor de PKMYT1 combinado con un inhibidor de ATR en pacientes con cánceres molecularmente seleccionados. Continúa la inscripción de pacientes en MYTHIC tanto para optimizar el calendario de la combinación como para seguir investigando las prometedoras señales antitumorales observadas hasta la fecha en un mayor número de pacientes con tumores y alteraciones genómicas seleccionados.