Revelation Biosciences Inc. ha anunciado resultados estadísticamente significativos en un modelo preclínico validado de enfermedad renal aguda y crónica. Estos datos de biomarcadores mecanísticos respaldan aún más la posible utilidad clínica de REVTx-300 anunciada previamente el 18 de noviembre de 2022. En este modelo preclínico validado, la administración de REVTx-300 provocó una reducción significativa del factor de crecimiento transformante-ß (TGF-ß) circulante de forma dependiente de la dosis en relación con el grupo de control positivo.

Además, el REVTx-300 aumentó significativamente la interleucina-10 (IL-10) antiinflamatoria circulante, la hepcidina y la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en todos los grupos de forma dependiente de la dosis, en relación con el grupo de control positivo (el modelo de obstrucción ureteral unilateral (UUO), descrito más adelante). El TGF-ß es un impulsor clave de la fibrogénesis y contribuye directamente al depósito de colágeno mediante la producción excesiva de matriz extracelular. La IL-10 se caracteriza por ser una citocina antiinflamatoria, debido a su capacidad para reducir la generación de mediadores proinflamatorios.

La hepcidina y la NGAL secuestran el hierro para prevenir el daño tisular por oxígeno reactivo mediado por el hierro. No se produjeron aumentos significativos de los marcadores de inflamación. Estos resultados aportan pruebas mecanísticas de la reducción de la fibrosis observada en el modelo UUO en respuesta al tratamiento con REVTx-300.

Revelation tiene previsto solicitar la publicación de los resultados completos durante 2023. Revelation publicó originalmente resultados positivos del modelo preclínico de lesión renal aguda (UUO) y enfermedad renal crónica (ERC). Los análisis adicionales anunciados el 18 de noviembre de 2022 descubrieron que el tratamiento con REVTx-300 reducía significativamente la deposición de nuevo colágeno (fibrosis) en la corteza renal de forma dependiente de la dosis en los grupos de dosis media y alta (reducción del 42,1% (p < 0,05) y del 56,7% (p < 0,05), respectivamente).

La reducción en la formación de nuevo colágeno se calculó para cada grupo de tratamiento frente al grupo de control UUO tras la corrección por los niveles normales de colágeno observados en el control simulado. La fibrosis, o formación de tejido cicatricial, es la vía final común de muchas enfermedades que pueden tener efectos devastadores, como la lesión renal aguda, la lesión renal crónica, la esteatohepatitis no alcohólica, la miocarditis y el cáncer. Revelation pretende seguir investigando el posible beneficio antiinflamatorio y antifibrótico del PHAD, incluido su efecto sobre la activación del inflamasoma mediado por NLRP3 en modelos animales de LRA, ERC, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y cáncer.

Acerca del estudio preclínico REVTx-300: El modelo de obstrucción ureteral unilateral (UUO) es apropiado para estudiar los efectos antiinflamatorios y antifibróticos de posibles nuevas terapias para la enfermedad renal aguda y crónica, ya que la obstrucción ureteral completa de un riñón provoca una inflamación significativa y la posterior fibrosis del riñón afectado durante un periodo de 7 días. El presente estudio consistió en 6 grupos con los siguientes resultados sobre la fibrosis cortical renal medida mediante la detección de la deposición de colágeno utilizando secciones histológicas teñidas con rojo picosirius evaluadas a tres profundidades de muestreo diferentes. Los animales del grupo 1 se sometieron a cirugía sin UUO (Sham) y recibieron sólo vehículo (deposición de colágeno: 2,36 ± 0,44%).

Los animales del grupo 2 se sometieron a cirugía UUO y recibieron sólo vehículo (deposición de colágeno: 4,88 ± 0,51%). Los animales del grupo 3 se sometieron a cirugía UUO y recibieron SB-525334, un conocido inhibidor de la fibrosis por TGF-ß (nueva deposición de colágeno: 3,02 ± 0,37%, reducción del 75% frente al Grupo 2 - Sham, p < 0,05). Los animales del grupo 4 se sometieron a cirugía UUO y recibieron 0,1 mg/kg de REVTx-300 (nueva deposición de colágeno: 4,96 ± 0,95 %, reducción del 1 % frente al grupo 2 u Sham).

Los animales del Grupo 5 se sometieron a cirugía UUO y recibieron 0,3 mg/kg de REVTx-300 (nueva deposición de colágeno: 3,82 ± 0,91%, reducción del 42% frente al grupo 2 u Sham, p < 0,05). Los animales del grupo 6 se sometieron a cirugía UUO y recibieron 0,9 mg/kg de REVTx-300 (nueva deposición de colágeno: 3,45 ± 0,54%, reducción del 57% frente al grupo 2 u Sham, p < 0,05). Acerca de REVTx-300: REVTx-300 es una formulación patentada para la administración sistémica de PHAD y se está desarrollando como terapia potencial para el tratamiento de enfermedades agudas y crónicas de órganos, entre ellas la enfermedad renal crónica (ERC), la lesión renal aguda (LRA), la miocarditis y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

La enfermedad crónica de un órgano, debida a la inflamación crónica y la fibrosis subsiguiente, sigue un patrón de destrucción perpetua y continua de las células funcionales vivas y su posterior sustitución por la proteína no funcional, el colágeno, que da lugar a la fibrosis (tejido cicatricial) (Wilson). El establecimiento de la fibrosis y la posterior muerte del órgano están impulsados por los procesos inflamatorios en curso y las especies reactivas del oxígeno asociadas a la respuesta inmunitaria innata. Revelation cree que la redirección de la respuesta inmunitaria innata con REVTx-300 de un estado proinflamatorio a un estado antiinflamatorio (protector) puede reequilibrar la respuesta inmunitaria innata para ralentizar o detener la destrucción progresiva y la cicatrización del tejido del órgano, permitiendo que tenga lugar el proceso de curación.

Revelation tiene previsto iniciar estudios clínicos en 2023.