Ryvu Therapeutics anunció nuevos datos que demuestran la actividad clínica y preclínica de su inhibidor selectivo de CDK8/19 RVU120 y su inhibidor selectivo de PIM/FLT3 SEL24 (MEN1703) en la 64ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), que se celebra del 10 al 13 de diciembre de 2022 en Nueva Orleans, Luisiana. Resultados provisionales de eficacia y seguridad de fase 1b en RVU120 a fecha de corte del 11 de noviembre de 2022: 16 pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante/refractaria (R/R) y 3 con síndrome mielodisplásico de alto riesgo (SMR-AR) con una mediana de 3 líneas de terapia previas han sido tratados con RVU120 a dosis entre 75 y 110 mg; Se demostró actividad clínica en 9 de los 16 pacientes evaluables, todos ellos con marcadores moleculares preclínicamente predichos para responder a la inhibición de CDK8; Un paciente con LMA logró una respuesta completa; 4 pacientes demostraron reducciones de blastos; 4 pacientes mostraron respuestas eritroide y/o plaquetaria; RVU120 fue generalmente bien tolerado a todas las dosis; Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron náuseas/vómitos, empeoramiento de la trombocitopenia de grado 3 a 4 y neutropenia febril; Tras el corte de datos para el póster, ha continuado la escalada de dosis, y la cohorte de dosis de 110 mg se ha inscrito ya en su totalidad. En total, se han inscrito 22 pacientes en el estudio hasta el 7 de diciembre de 2022.
Además, se evaluó la actividad en diana de RVU120 en muestras de pacientes con LMA y HR-MDS midiendo los cambios en los niveles de pSTAT5. En la fecha de corte, la inhibición de pSTAT5 alcanzó >50% en algunos pacientes, un umbral, que puede ser suficiente para una eficacia robusta en ciertos grupos de pacientes superrespondedores. Los resultados combinados de los ensayos de escalado de dosis en curso (en el intervalo de dosis de 10-135 mg) en pacientes con LMA/HR-MDS y tumores sólidos indican que la inhibición de pSTAT5 depende de la dosis. El licenciatario de Ryvu, el Grupo Menarini, y colaboradores académicos presentaron nuevos datos sobre SEL24 (MEN1703), un inhibidor dual de tipo I PIM/FLT3, oral, primero en su clase. La terapia combinada de SEL24 (MEN1703) con gilteritinib, un inhibidor oral de FLT3 muy potente y selectivo, induce una fuerte regresión tumoral y respuestas completas in vivo, lo que demuestra el potencial de la inhibición concomitante de las quinasas FLT3 y PIM en la LMA. La inhibición de PIM inducida por SEL24 (MEN1703) y el mecanismo de acción también se demostraron in vitro en modelos de mieloma múltiple (MM), linfoma de Hodgkin clásico-macrófagos asociados a tumores (LHL-TAM) y linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). En modelos preclínicos de mieloma múltiple, SEL24 (MEN1703) induce la citotoxicidad de las líneas celulares de MM, interrumpe la formación de vasos de células endoteliales de MM y disminuye la actividad de varias vías esenciales para la supervivencia de las células de mieloma. Este estudio demuestra el prometedor potencial terapéutico de SEL24 (MEN1703) en el MM y revela el mecanismo subyacente de la inhibición de PIM. De hecho, las vías de señalización oncogénicas dependientes de PIM también se inhibieron tras el tratamiento con SEL24 (MEN1703) de las células de MM.