Ryvu Therapeutics anunció que se presentarán datos preclínicos de su programa de letalidad sintética y del proyecto RVU120, así como sobre MEN1703 (SEL24), en la próxima Reunión Anual 2024 de la AACR, prevista del 5 al 10 de abril en San Diego, California. La codeleción de MTAP se observa en aproximadamente el 80-90% de los tumores con deleción homocigota de CDKN2A, lo que representa el 10-15% de todos los tumores humanos. Estos tipos de tumores, entre los que se incluyen el cáncer de pulmón no microcítico, el adenocarcinoma pancreático, el glioblastoma y el mesotelioma, tienen un mal pronóstico, lo que pone de relieve la importante necesidad médica no cubierta en este campo.

La deleción de MTAP conduce a una acumulación significativa de metiltioadenosina (MTA) en las células. La MTA, en concentraciones elevadas, inhibe selectivamente la enzima metiltransferasa PRMT5. Como resultado, se reduce el nivel global de dimetilación simétrica de la arginina en todo el proteoma, lo que hace que las células con deleción de MTAP sean más susceptibles a la diana terapéutica de la PRMT5.

Ryvu ha desarrollado inhibidores de la PRMT5 potencialmente mejores en su clase que cooperan con la MTA y muestran propiedades favorables similares a los fármacos y una inhibición eficaz de la PRMT5 dependiente de la unión a la MTA. La optimización de las pistas basada en la estructura ha permitido la rápida expansión y suministro de dos series químicas independientes con una propiedad intelectual novedosa, caracterizadas por un alto compromiso de la diana en las células y una potencia selectiva en las líneas celulares suprimidas por MTAP, junto con perfiles DMPK favorables que permiten una administración oral. Se compararon las actividades antitumorales in vitro e in vivo en tumores MTAP nulos.

La correlación entre la exposición al compuesto y el efecto sobre el objetivo se confirmó en los estudios PK/PD y de eficacia. Los estudios realizados confirman que los inhibidores de la PRMT5 que cooperan con el MTA ejercen un fuerte fenotipo letal sintético en los cánceres con MTAP nulo, lo que ofrece una oportunidad terapéutica para una amplia población de pacientes. La vanguardista plataforma de descubrimiento de fármacos de Ryvu combina de forma única las capacidades de alto rendimiento con la precisión y el impacto traslacional tradicionalmente asociados a etapas posteriores de menor rendimiento.

El enfoque de la empresa aprovecha el poder de las células primarias para transformar el tratamiento del cáncer, centrándose especialmente en el cáncer colorrectal (CCR). Aprovechando las células modelo derivadas de células madre humanas (PDC), los xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) y las muestras clínicas, la empresa ha creado un enfoque para identificar dianas letales sintéticas (SL) específicas de las vías oncogénicas. La empresa integra la tecnología CRISPR/Cas9, el cribado fenotípico, el ARN-seq y la secuenciación del exoma completo (WES), lo que permite identificar rápidamente las vulnerabilidades moleculares.

La empresa presenta los resultados obtenidos en modelos primarios intestinales manipulados que representan genes frecuentemente alterados en el CCR, incluida la mutación KRAS G12D. En particular, el uso de hISC normales facilita la identificación de genes esenciales sólo para las células transformadas, lo que amplifica la precisión en la orientación tumoral de los nuevos descubrimientos. Más allá del CCR, la plataforma podría extenderse a enfoques de medicina personalizada en diversos tipos de cáncer.

Al encabezar la identificación de inhibidores de SL específicos de KRAS, la empresa allana el camino para terapias novedosas y dirigidas, ofreciendo esperanza a los pacientes que luchan contra esta heterogénea neoplasia maligna y más allá. La letalidad sintética resultante de la inhibición de la proteína helicasa WRN se ha observado en tumores caracterizados por altos niveles de inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Esta inestabilidad se deriva de una deficiencia en los mecanismos de reparación de los errores de emparejamiento del ADN (MMR), lo que conduce a la acumulación de daños en el ADN.

Este fenómeno prevalece notablemente en el 10-30% de los cánceres colorrectales, gástricos, de endometrio y de ovario. La optimización basada en estructuras llevada a cabo en Ryvu facilitó la rápida expansión y entrega de una biblioteca de compuestos con propiedad intelectual (PI) novedosa, demostrando el compromiso de la diana en las células y la potencia selectiva sobre otros miembros de la familia RecQ. Las propiedades farmacocinéticas de estos compuestos fueron favorables y permitieron avanzar a estudios in vivo que confirmaron la eficacia de los compuestos en modelos de cáncer MSI-H de xenoinjerto.

Estos datos proporcionan una prueba de concepto farmacológica del efecto letal sintético de los inhibidores y apoyan la inhibición del RNO como una nueva terapia oncológica dirigida. La presentación, preparada en colaboración con el grupo del Prof. Raajit Rampal del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, incluye la evaluación de RVU120, un inhibidor de CDK8/19 altamente selectivo y potente, tanto en monoterapia como en combinación con ruxolitinib (RUX), un inhibidor de JAK1/2, para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas (NMP) y policitemia vera (PV) resistente/intolerante a la hidroxiurea. La combinación de RVU120 y RUX demostró sinergia bioquímica e inhibición diferencial de la fosforilación de STAT5 in vitro.

Además, el tratamiento in vivo con RVU120/RUX+RVU120 dio lugar a reducciones significativas de la manifestación de la enfermedad (esplenomegalia, WBC, puntuación de la fibrosis, hematopoyesis) en comparación con VEH/RUX. Estos datos sugieren que la inhibición de JAK1/2 y CDK8/19 podría ser una nueva estrategia terapéutica potencial en los MPN. Trabajos adicionales sobre la expresión del ARN naciente y los perfiles de citoquinas tienen como objetivo dilucidar el mecanismo exacto de la sinergia entre los compuestos probados.

MEN1703 (SEL24) es un inhibidor dual de la cinasa PIM/FLT3 oral, primero en su clase, en desarrollo para las neoplasias hematológicas. El estudio presentado pretende investigar la eficacia de MEN1703 solo y en combinación con el inhibidor de JAK ruxolitinib (RUX) en modelos preclínicos de mielofibrosis (MF) y dilucidar las vías de señalización subyacentes. MEN1703 demostró eficacia antitumoral en modelos preclínicos de MF, exhibiendo actividad in vitro a concentraciones clínicamente relevantes.

Es importante destacar que la combinación de MEN1703 con el tratamiento estándar, RUX, exhibió efectos sinérgicos, y los análisis moleculares confirmaron la inhibición de dianas descendentes de PIM. Los resultados respaldan el potencial terapéutico y la relevancia de MEN1703 en las estrategias de tratamiento de la mielofibrosis.