Ryvu Therapeutics ha anunciado datos clínicos actualizados de fase I del estudio de fase I/II RVU120 en pacientes con tumores sólidos metastásicos o avanzados en recaída/refractarios, presentados en el Congreso 2023 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), que se celebra del 20 al 24 de octubre en Madrid, España. La empresa también ha proporcionado una actualización sobre el progreso del estudio de fase Ib en curso en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y síndromes mielodisplásicos de alto riesgo (SMR-AR), y ha presentado el plan de desarrollo actualizado del programa RVU120. Basándose en los resultados recientemente actualizados del estudio de fase I en pacientes con tumores sólidos presentados en la ESMO, junto con los datos de pacientes con LMA/SMR-HR, la empresa ha actualizado el plan de desarrollo de RVU120: Ambos estudios de fase I de RVU120 en pacientes con tumores sólidos (AMNYS-51) y LMA/SMR-HR (RIVER-51) han proporcionado datos convincentes sobre la seguridad de RVU120, reduciendo eficazmente el riesgo asociado tanto a la diana como a la molécula como primer inhibidor de CDK8/19 de su clase.

Ambos estudios han demostrado niveles relevantes de inhibición de la diana a dosis seguras. Se han notificado signos significativos de actividad clínica en pacientes con LMA y SMD-HR, incluida una remisión completa en un paciente con mutaciones NPM1 y DNMT3, en línea con los datos preclínicos publicados por primera vez por Ryvu en 2019. Está previsto iniciar el desarrollo de fase II en LMA/HR-MDS en el cuarto trimestre de 2023 con dos cohortes de pacientes genéticamente definidos con LMA o HR-MDS como agente único (RIVER-52) y en combinación con venetoclax (RIVER-81).

La inducción de la eritropoyesis en múltiples pacientes en RIVER-51, coherente con el mecanismo de acción de RVU120, animó a Ryvu a apoyar financieramente un ensayo clínico de fase II específico en pacientes con síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo (LR-MDS)... el estudio REMARK. REMARK se llevará a cabo como un estudio iniciado por un investigador a través de la red EMSCO, con el Prof. Uwe Platzbecker, un experto de renombre mundial en el campo de los LR-MDS, asumiendo el papel de Investigador Principal Coordinador.

Está previsto que las actividades de inicio del estudio comiencen a finales de este año y que la inscripción de pacientes comience en el primer semestre de 2024. El efecto de RVU120 sobre la médula ósea y las células hematopoyéticas observado en RIVER-51, apoyado por los datos traslacionales generados con el Prof. Rajit Rampal como parte de una colaboración científica establecida en 2021, animó a Ryvu a iniciar un nuevo estudio, no planificado previamente, en pacientes con mielofibrosis (MF)... el estudio POTAMI-61.

Está previsto que las actividades de inicio del estudio comiencen este año y que la inscripción de pacientes comience en el segundo trimestre de 2024. A pesar de que el estudio AMNYS-51 ha proporcionado indicios de la actividad de RVU120 como agente único en tumores sólidos, incluidas estabilizaciones de la enfermedad a largo plazo en pacientes con carcinomas adenoide quísticos (AdCC) y pruebas de actividad en el objetivo en un paciente con cáncer de páncreas, Ryvu no abrirá inmediatamente ninguna cohorte específica por tipo de tumor en el estudio AMNYS-51. Sin embargo, teniendo en cuenta las atractivas oportunidades de desarrollo en neoplasias hematológicas, Ryvu centrará sus esfuerzos en los mencionados estudios clínicos RIVER-52, RIVER-81, REMARK y POTAMI-61.

La investigación traslacional en tumores sólidos será continua, incluyendo estudios de combinación en múltiples tipos de tumores sólidos, así como colaboraciones académicas en meduloblastoma y sarcoma. El plan actualizado de desarrollo clínico del RVU120 incluye estudios que pueden conducir a tres aprobaciones en 2026-2027. El presupuesto total para el desarrollo clínico de fase II de RVU120, destinado a la inscripción de más de 270 pacientes en cuatro estudios clínicos de fase II (RIVER-52, RIVER-81, REMARK y POTAMI-61), es de aproximadamente 68 millones de euros.

Este presupuesto también incluye las actividades de fabricación del fármaco necesarias para la vía de aprobación, la investigación traslacional y los costes internos relacionados con el desarrollo clínico del RVU120. El presupuesto total para el desarrollo clínico de fase II de RVU120 coincide con las estimaciones anunciadas inicialmente en los planes de desarrollo de Ryvu para 2022-2024. La actual reserva de efectivo de Ryvu se extiende hasta el primer trimestre de 2026.

En el Congreso ESMO 2023, Ryvu anunció datos clínicos actualizados de fase I del estudio de fase I/II de RVU120 en tumores sólidos metastásicos avanzados en recaída/refractarios. RVU120 logró 12 estabilizaciones de la enfermedad con un buen perfil de seguridad en pacientes no seleccionados y muy pretratados. La dosis de 250 mg es segura y tolerada, da lugar a una exposición en el intervalo farmacológicamente activo y se espera que produzca una eficacia sólida en pacientes seleccionados.

Se está llevando a cabo una mayor optimización de la dosis, y los resultados finales podrían utilizarse en futuros estudios clínicos adicionales sobre tumores sólidos, en función de los datos traslacionales en diferentes indicaciones. Con fecha de corte de los datos el 26 de septiembre de 2023, los resultados figuran en una presentación de póster titulada "Ensayo de fase I/II de RVU120, un inhibidor de CDK8/CDK19, en pacientes con tumores sólidos metastásicos o avanzados en recaída/refractarios". Resultados a la fecha de corte de los datos del 26 de septiembre de 2023: 39 pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados recibieron tratamiento distribuidos en 8 cohortes, con dosis que oscilaban entre 75 y 400 mg de RVU120.

La mediana de edad de los pacientes es de 58 años y la mediana de líneas de terapia previas es de 5 (muy pretratados). 12 pacientes alcanzaron una enfermedad estable (MS), y 8 de los 12 pacientes tuvieron una duración de la terapia con RVU120 superior a la de la línea de terapia previa. Se observó una tendencia a una mayor duración del tratamiento en las pacientes con carcinoma adenoide quístico (AdCC).

En general, RVU120 fue bien tolerado. Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes estuvieron relacionados con el GI (náuseas/vómitos) y se produjeron poco después de la dosificación inicial de RVU120 (tiempo medio de aparición ligeramente superior a 1 hora). Se observó una relación sólida entre la exposición a RVU120 y la inhibición del marcador de EP: El análisis de células expuestas a muestras de plasma de pacientes tras el tratamiento con RVU120 reveló que la inhibición de pSTAT5 se correlacionaba estrechamente con las exposiciones alcanzadas (Cmáx, AUC), alcanzando un rango biológicamente significativo de más del 50% en dosis de 250 mg y superiores.