Schrödinger, Inc. anunció nuevos datos preclínicos sobre su potente y selectivo inhibidor de CDC7, SGR-2921, en una sesión de pósteres de la 64ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) que se celebra virtualmente y en Nueva Orleans, Luisiana. Los datos presentados demuestran que el SGR-2921 exhibe una fuerte actividad antitumoral in vivo en múltiples modelos de leucemia mieloide aguda (LMA), incluidos los modelos de xenoinjertos derivados de células, como monoterapia y en combinación con agentes de tratamiento estándar. Además, el SGR-2921 demuestra actividad antitumoral en muestras derivadas de pacientes con LMA resistentes a los agentes de tratamiento estándar.

La CDC7 es una quinasa del ciclo celular implicada en la replicación del ADN y es un importante activador del estrés de replicación y de las respuestas al daño del ADN. La inhibición de CDC7 se considera un enfoque terapéutico prometedor para el tratamiento de los cánceres, incluida la LMA. Schrödinger está haciendo avanzar el SGR-2921 a través de estudios de investigación de nuevos fármacos (IND) con planes para presentar una solicitud de IND a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. en el primer semestre de 2023 e iniciar un ensayo clínico de fase 1 en pacientes con LMA en recaída/refractaria en el segundo semestre de 2023.

La presentación (Abstract #2653), oLa inhibición de CDC7 con SGR-2921 en modelos de LMA produce un mayor daño en el ADN y actividad antileucémica como monoterapia y en combinación con agentes de tratamiento estándar,o destacó los datos preclínicos de SGR-2921, que se descubrió utilizando la plataforma computacional basada en la física propiedad de Schrödinger. Esta plataforma permitió a Schrödinger evaluar computacionalmente 79.000 millones de compuestos y sintetizar sólo 226 compuestos de todas las series para su posterior cribado. En un panel de aproximadamente 300 líneas celulares de cáncer, las líneas celulares de LMA fueron las más sensibles a SGR-2921, y las muestras de pacientes de LMA fueron altamente sensibles a la inhibición de CDC7 ex vivo.

In vivo, SGR-2921 mostró una fuerte actividad de crecimiento antitumoral en múltiples modelos de xenoinjerto de LMA a dosis toleradas. En combinación con agentes hipometilantes, SGR-2921 aumentó el nivel de estrés de replicación, daño del ADN y marcadores de apoptosis in vitro. La combinación de SGR-2921 con venetoclax (inhibidor de BCL2) mostró una actividad antitumoral sinérgica tanto in vitro como in vivo.

El SGR-2921 fue muy activo en líneas celulares de LMA resistentes a los inhibidores de FLT3, a los agentes hipometilantes y al venetoclax, así como en líneas celulares resistentes a múltiples agentes. La combinación de SGR-2921 con inhibidores de FLT3 restableció parcialmente la sensibilidad a la inhibición de FLT3 en líneas celulares de LMA resistentes a FLT3. En conjunto, estos datos sugieren que la inhibición de CDC7 mediada por SGR-2921 podría ser un régimen de tratamiento novedoso, con utilidad potencial en pacientes con LMA recidivante y refractaria.