Seelos Therapeutics, Inc. anunció datos in vivo que demuestran que una dosis única de SLS-004 redujo la producción de alfa-sinucleína (a-sinucleína). Esta reducción de la a-sinucleína por el SLS-004 en un modelo animal establecido de sobreexpresión de a-sinucleína de la enfermedad de Parkinson (EP) dio como resultado un aumento sustancial y la recuperación de la degeneración en las neuronas dopaminérgicas tirosina hidroxilasa positivas (TH+). Se sabe que las neuronas dopaminérgicas TH+ de la región del mesencéfalo, denominada sustancia negra pars compacta (SNpc), degeneran en los pacientes con EP.

Se atribuye a esta degeneración la causa de los síntomas parkinsonianos cardinales de temblor, rigidez, bradicinesia y alteraciones posturales. Estos hallazgos observados en un modelo de EP in vivo validan y amplían hallazgos previos de datos in vitro utilizando SLS-004. El SLS-004 demostró una reducción terapéuticamente deseable del ARNm SNCA (ARN mensajero de la a-sinucleína) que condujo a una reducción de la expresión de la proteína a-sinucleína.

Resultados preliminares del estudio in vivo: El objetivo de este estudio in vivo era validar y ampliar los hallazgos en un modelo animal establecido de EP basados en resultados in vitro previos que se describieron en un sistema neuronal derivado de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) de pacientes de Parkinson bien caracterizados con triplicación del locus SNCA (sistema derivado de hiPSC SNCA-Tri). El vector viral de la a-sinucleína humana A53T que expresa la a-sinucleína humana A53T para modelar la EP en animales se utilizó en este estudio con la adición del intrón 1 humano. El vector viral de a-sinucleína A53T humana se ha caracterizado en los modelos de ratón, rata y primates no humanos por su capacidad para: expresar a-sinucleína A53T humana, inducir degeneración nigroestriatal y modelar la patología de la EP cuando se administra en la sustancia negra pars compacta (SNpc). La SNpc es una zona del cerebro que se sabe que degenera en la EP y se cree que es el factor causante de los signos cardinales de la enfermedad como el temblor, la rigidez, la bradicinesia y los trastornos posturales.

La administración del vector inductor de la enfermedad en la SNpc provoca un aumento de la producción de la proteína a-sinucleína que conduce a la degeneración nigroestriatal y, por tanto, reduce el número de neuronas dopaminérgicas TH+ del mesencéfalo en la SNpc. En este estudio, se inyectó el vector inductor de la enfermedad en el SNpc junto con el artículo de prueba SLS-004 o el artículo de control en el otro hemisferio y se evaluaron los tejidos cerebrales al final del estudio. Los resultados preliminares indican que una dosis única de SLS-004 administrada en la SNpc del hemisferio de prueba en el cerebro produjo un aumento sustancial y una recuperación de las neuronas dopaminérgicas TH+ degeneradas en comparación con la administración del vector de control en la SNpc del otro hemisferio.

La degeneración nigroestriatal de las neuronas dopaminérgicas TH+ del mesencéfalo en la SNpc está implicada en la patología de la EP y se atribuye a los signos cardinales de los síntomas parkinsonianos. En julio de 2021, Seelos anunció datos positivos in vivo que demostraban la regulación a la baja de la expresión del ARNm y la proteína SNCA a partir de un estudio del SLS-004 en un modelo in vivo de roedor que utilizaba la tecnología de terapia génica CRISPR-dCas9. Una dosis única de SLS-004 produjo una reducción terapéuticamente deseable del 27% en el ARNm de SNCA y una reducción del 40% en la expresión de la proteína SNCA. Seelos planea avanzar en el estudio del SLS-004 en la EP y en agosto de 2022, Seelos fue seleccionada para recibir una subvención de la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson para avanzar en la investigación preclínica y el desarrollo del programa SLS-004.

Además, en junio de 2022, Seelos publicó datos estadísticamente significativos en un estudio de terapia génica in vitro del SLS-004 utilizando CRISPR-dCas9 en la demencia con cuerpos de Lewy.