Seelos Therapeutics, Inc. anunció datos de primera línea que demuestran efectos de tratamiento clínicamente significativos a través de múltiples criterios de valoración y un perfil de seguridad bien tolerado de la cohorte doble ciego controlada con placebo (Parte 2) de su estudio de fase II de SLS-002 (ketamina racémica intranasal) para la Ideación y Conducta Suicida Aguda (ASIB) en adultos con Trastorno Depresivo Mayor (TDM). El SLS-002 frente al placebo demostró reducciones tempranas y persistentes de los síntomas de depresión evaluados mediante la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS). El gráfico presenta los resultados del análisis del modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) del cambio desde el inicio en la puntuación total de la MADRS.

El objetivo de inscripción de este estudio era de 220 pacientes; sin embargo, debido a limitaciones financieras, sólo se asignó al azar a 147 pacientes diagnosticados de MDD que requerían hospitalización psiquiátrica debido a un riesgo significativo de suicidio. Los datos de los 147 sujetos (67% de la inscripción objetivo) se evaluaron utilizando los métodos de análisis definidos en el protocolo. Debido al tamaño limitado de la muestra, el estudio no alcanzó el criterio de valoración primario predefinido (MADRS ANCOVA a las 24 horas tras la administración de la dosis).

Sin embargo, asumiendo la misma diferencia de tratamiento y desviación estándar, los análisis mostraron que el estudio habría alcanzado significación estadística para el criterio de valoración primario, si el estudio hubiera alcanzado la inscripción completa (220 pacientes). Resumen detallado de los criterios clave de valoración de la eficacia: Los resultados de la MADRS a las 4 horas de la dosis demostraron un cambio estadísticamente significativo en relación con el placebo (p < 0,001, 5,9 puntos de diferencia media de tratamiento LS); los resultados de la MADRS a las 24 horas de la dosis utilizando ANCOVA3 de 2 vías con la MADRS basal como covariable (el criterio de valoración/análisis primario predefinido) demostraron resultados clínicamente significativos, pero no alcanzaron significación estadística con la metodología utilizada (p=0,069, 3.Los resultados de la MADRS a las 24 horas de la administración utilizando un análisis exploratorio ANOVA (prueba t) demostraron un cambio estadísticamente significativo en relación con el placebo (p=0,049, 3,6 puntos de diferencia media de tratamiento); los resultados de la MADRS al día 16 demostraron un cambio estadísticamente significativo en relación con el placebo (p=0,012, 4,4 puntos de diferencia media de tratamiento), lo que demuestra la persistencia del efecto; los resultados significativos se apoyaron además en (proporción de sujetos con SLS-002 frente a placebo, respectivamente): Tasa de respuesta MADRS, definida como una reducción = 50% respecto al valor basal, en el día 16 (75,7% frente a 47,9%) p < 0,001; Tasa de remisión MADRS, definida como una puntuación total = 12, en el día 16 (62,2% frente a 32,9%) p < 0,001; MADRS al final del seguimiento de seguridad de 2 semanas (día 29/30) reveló una mejoría continuada, sin evidencias de retorno de los síntomas. Se demostró una reducción clínicamente significativa de la suicidalidad aguda con SLS-002 frente a placebo.

Ambos grupos continuaron mejorando con el tiempo. Puntuación total de la Escala de Seguimiento de la Suicidalidad de Sheehan (S-STS): (Las puntuaciones totales medias basales fueron de 21,4 para el SLS-002 y de 21,0 para el placebo): El cambio a las 4 horas desde la línea de base fue de -15,1 para el SLS-002 y de -12,0 para el placebo (p=0,022); el cambio a las 24 horas desde la línea de base fue de -15,5 para el SLS-002 y de -12,1 para el placebo (p=0,008); Impresión Clínica Global de la Gravedad de la Ideación y el Comportamiento Suicida (CGIS-S/IB)5: (Las puntuaciones medias de la línea de base fueron de 4,0 tanto para el SLS-002 como para el placebo): El cambio a las 4 horas respecto al valor basal fue de -1,5 para el SLS-002 y de -1,1 para el placebo (p=0,011); el cambio a las 24 horas respecto al valor basal fue de -1,7 para el SLS-002 y de -1,4 para el placebo (p=0,102); Resumen detallado de los resultados de seguridad: El SLS-002 fue bien tolerado sin que se identificaran señales de seguridad nuevas o únicas y no se notificaron muertes en el estudio. Se notificó al menos un acontecimiento adverso emergente del tratamiento en el 52,7% de los sujetos tratados con SLS-002 frente al 39,7% tratados con placebo; la mayoría de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados y de naturaleza transitoria.

Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes (=5% y >placebo) fueron mareos (18,9% frente a 2,7%), estado de ánimo eufórico (6,8% frente a 0%) e ideación suicida (5,4% frente a 2,7%). Hubo 5 acontecimientos adversos graves (3 con SLS-002, 2 con placebo), todos por suicidalidad, todos juzgados no relacionados con el fármaco del estudio y todos resueltos. Se utilizaron escalas específicas para medir los tres acontecimientos adversos conocidos más comunes asociados a los tratamientos con ketamina, que son la disociación, los efectos hemodinámicos y la sedación.

Los datos que se exponen a continuación respaldan que el SLS-002 puede reducir la frecuencia y gravedad de estos efectos más comunes en comparación con lo notificado con otros tratamientos con ketamina. Escala de estados disociativos administrada por el clínico (CADSS): En ningún momento el cambio medio ajustado con placebo desde el valor basal previo a la dosis superó el umbral de disociación clínicamente significativa (>4); Cambio medio ajustado con placebo desde el valor basal previo a la dosis (a los 40 minutos ? correlacionado aproximadamente con las concentraciones plasmáticas máximas) = 3,9 después de la primera dosis y 1,8 a la hora posterior a la primera dosis; Cambio medio ajustado con placebo desde el valor basal previo a la dosis 2,5 el día 4 (a los 40 minutos) después de la segunda dosis y 1,4 el día 8 (a los 40 minutos) después de la tercera dosis.

Efectos hemodinámicos: 6 sujetos que recibieron SLS-002 tuvieron un acontecimiento adverso notificado de aumento de la presión arterial o hipertensión, todos los acontecimientos fueron leves (excepto 1 moderado), todos fueron transitorios y se resolvieron; En la revisión de los datos de los signos vitales medios para el SLS-002, se observaron cambios mínimos; La presión arterial sistólica al inicio fue de 122.7 mmHg, con valores medios máximos de 126,7 mmHg los días 1 y 11 (1 hora después de la dosis); La presión arterial diastólica al inicio fue de 77,7 mmHg, con valores medios máximos de 81,1 mmHg el día 8 (1 hora después de la dosis). Escala de Evaluación de Alerta/Sedación del Observador Modificado (MOAA/S): La sedación máxima (puntuación MOAA/S < 5) se produjo aproximadamente 15 minutos después de la dosis el día 1 (% de sujetos ajustados al placebo 25,5%) con atenuación con el tiempo.